36氪领读 | 基因魔剪的技术与伦理：按照意愿设计DNA，打造完美个体

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内容简介

粮食危机、能源危机、人类目前束手无策的各项疾病，通过基因组编辑，都能看到解决的希望！

基因组编辑让我们能够按照自己的意愿设计DNA，改变生物。

自2013年开始，基因组编辑技术取得了划时代的进步，它的操作非常简单，通过网上购买的药剂，具备一定知识的研究人员甚至大学本科生就可以自行操作。因此，这项技术在多个领域发生了爆炸式的进步。学术期刊《Science》将基因组编辑技术评选为年度十大科学突破之首，将其视作最能体现科学界发展和成果的代表。

以前存在于科幻小说中的故事，已成为近在眼前的现实。但是，这项技术也带来了法律、伦理方面的问题，亟待全社会思考。

作者简介

日本NHK“基因组编辑”采访组

NHK大阪放送局和京都放送局于2014年秋组成该项目组，制作基因组编辑的相关节目。节目《改造“生命”的新技术～基因组编辑最前线》于2015年7月播放，作为首次向大众介绍基因组编辑的节目，引起人们的广泛关注。

书籍摘录

序言：基因组编辑与iPS细胞——为了人类的未来

京都大学iPS细胞研究所所长

2012年诺贝尔生理学或医学奖获得者

山中伸弥

迄今为止，人类一直在对各种农作物、家畜及鱼类的品种进行改良，而其中的绝大多数，都是以偶然发生的基因变化为契机，通过长年累月的重复交配，一点一滴积累而成的。

本书所介绍的基因组编辑（genome editing），说白了就是一种能够“瞄准”某个目标基因，单独对其进行精准操作（修改）的技术。通过这种技术，能够相对轻松地实现“改变特定基因的工作方式”这一目的。换句话说，借助这种技术，我们就有可能改变某种生物的特定基因，将其转变为另一种形式，对人类的未来而言更有利用价值。这也意味着与以往相比，我们完成品种改良所需的时间将大幅度缩短。要知道，就在几年前，这项技术还被当作天方夜谭。身为一名普通的研究人员，时至今日我仍时常为此感到震惊。

早在30年前，研究者们就已经开发出了“在确保特定基因不受影响的前提下进行操作”的技术。我在20世纪90年代亦曾远渡重洋，到美国学习这种基因操作技术。若要采用这项技术，仅仅是针对单一基因进行操作，就需要耗费超过一年的时间，并且这项技术无法同时编辑多个基因，动物实验对象到目前为止也只有老鼠。

然而到了2010年，基因操作领域突然兴起了大幅度的技术革新，名为“基因组编辑”的技术正是诞生于此时，它能够应用于任何生物品种——无论是小白鼠、植物还是鱼类，甚至人类都可以使用，而且成功率非常高。利用基因组编辑技术，研究人员能够以十分之几的成功率改变目标基因，并且更为重要的是，任何具备了基因工程基础知识的科研人员，都能比较轻松地完成此类操作。

●技术本身简单易行

●成功率高

●能够适用于各种生物

在此之前，几乎从未有过任何生命科学技术能同时具备上述三大优点。我从事基础研究至今已有25年时间，而这项技术，应该可以称得上是这些年里诞生的最具革命性的生命科学技术了。

如今在日本，科学家正利用基因组编辑技术进行各种研究。比如，我们希望能培育出移植了人类的各种细胞但极少会产生免疫排斥反应的猴子。而实现此类成果的唯一方法，就是在受精卵阶段对猴子的基因进行修改，也就是进行基因组编辑操作。

虽然在此之前，也有具备相同性质的实验动物——诸如小白鼠之类的——存在，并被频繁应用于人类细胞移植等医学研究中。但就算同样是动物，与小白鼠相比，猴子这种与人类更加近似的大型哺乳动物的价值自然是大不相同的。能够利用基因组编辑技术进行人类细胞的移植，这在医学研究领域属于划时代的突破。

基因组编辑技术确实促进了医学研究的发展。但与此同时，我们也必须强调以谨慎态度对待它的必要性。

本书介绍了一项针对真鲷（red seabream）的研究，通过抑制肌抑素（myostatin）这一基因的功能，可以增加真鲷的肌肉含量。其实，我们人类同样具备该肌抑素基因，所以在理论上，借助几乎完全相同的技术，通过抑制肌抑素的功能，我们完全有可能制造出肌肉发达的人类。因此，如果这一新兴技术被滥用，将有可能造成极为严重的后果。

自2015年年初开始，陆续有消息称中国的研究人员已经开始了针对人类受精卵的基因组编辑实验。关于此类研究，从伦理角度需要克服的障碍非常多，因此大家都只将其当作谣言。然而没过多久，就有中国的学术期刊发表了针对人类受精卵进行基因组编辑的论文。

该论文介绍了一项对异常受精卵（即3原核受精卵）进行基因组编辑的研究。所谓异常受精卵，是一种通过体外受精的方法制造产生的、无法正常发育的受精卵。这项研究考察了基因组编辑的效率以及发生不符合预期的变化的概率，属于基础性研究，但却是有史以来首次公开使用人类受精卵进行基因组编辑的研究。

对于将基因组编辑应用于人类受精卵，大多数研究者都已达成共识，认可“不能用于临床”以及“接受过基因组编辑的人类受精卵不能用于孵育新生命”这两大原则。然而，对于上述中国论文那样的基础性研究，大家的态度仍存在两级分化。

不乏有研究者认为，使用人类受精卵是为了考察基因组编辑技术的效率和安全性，进行此类基础研究是没有伦理问题的；但与此同时也有观点指出，在包括普通民众以及有可能受惠于基因组编辑的患者在内的全体社会成员——而非仅限于研究者——进行成熟的讨论之前，以人类为对象的所有应用——包括基础研究，都应该停止。

事实上，在医疗第一线，针对体细胞的基因组编辑技术已经进入了临床应用阶段。以针对HIV（human immunodeficiency virus, 人类免疫缺陷病毒）感染者的治疗为例，取出患者自身的血细胞，对其进行基因组编辑，然后重新输回体内。这一行为的目的仅限于对患者自身进行治疗，并不会传递给子孙后代，因此与对受精卵进行基因组编辑是完全不同的概念。在医疗领域，诸如此类针对体细胞的基因组编辑应用正处于高速发展期。

在癌症治疗领域，基因组编辑同样能够发挥重要作用。人类拥有超过两万种基因，利用基因组编辑技术，研究者能逐一考察每一个基因的功能，从而了解其中哪些基因与癌症病变密切相关。迄今为止，我们一直使用相同的药物来治疗各种不同的癌症。而今后，我们希望能够根据不同的癌症所涉及基因的不同，为每位患者分别开发出对症的药物。

在我们iPS细胞研究所，同样有不少研究者已经开始将基因组编辑技术引入研究工作之中。以下将简单介绍为了治疗肌营养不良症（又称为肌肉萎缩症，muscular dystrophy）而进行的研究，这一疾病由基因异常所引起，症状是全身肌肉逐渐丧失力量。

首先，研究人员利用患者的体细胞制造出iPS细胞（诱导多能干细胞，induced pluripotent stem cells），该iPS细胞同样存在基因异常。然后，我们利用基因组编辑，成功地在iPS细胞阶段对该异常基因进行修复。iPS细胞具有近乎无限的增殖能力，因此可对已完成基因异常修复的iPS细胞进行大量复制。而后，以这些iPS细胞为基础制造肌肉细胞的步骤也获得了成功。接下来的研究目标，则是如何将这些已经修复了基因异常的肌肉细胞移植回患者体内。为了实现这种结合了基因组编辑与iPS细胞的细胞移植疗法，研究者们正在全力以赴地工作。该事例在本书中将有详细介绍。

除了肌肉之外，在血液疾病的治疗领域中同样有可能用到基因组编辑技术。有大量患者因为某个基因的异常而无法生成血细胞。制造出源自这些患者的iPS细胞，然后利用基因组编辑对其中的异常基因进行修复，最后将iPS细胞大量转化为血细胞并输回给患者。诸如此类的研究也正在如火如荼地进行。

基因组编辑是一种不逊于iPS细胞的技术，是一种拥有广阔前景的技术。

然而，无论什么科学技术，都有利弊两面，或许这就是所谓的“双刃剑”。对于基因组编辑这项伟大的技术，若我们专注发展其有利的一面，应该能让人类的生活越来越幸福；然而，若放任其有害的一面发展，则人类必将陷入悔不当初的境地。

改写人类的设计图谱，这在5年前还被当作科幻故事，如今却已成为可能。然而，我们究竟该如何利用这项崭新的技术？仅仅依靠科学家是不足以回答这个问题的。我认为有必要对此展开一场广泛的讨论，让除了科学家之外的生命伦理学研究者以及普通民众都参与进来。

第一章 生物已经开始改变

“好像有一种叫作基因组编辑的划时代技术，我们要不要去采访一下呢？”

那是2014年9月，某个忙碌于节目编辑工作的不眠之夜，新闻主管忽然在我们小憩聊天时说了这么一句话。当时，经京都放送局专门负责科学领域的新闻主管牵头，我们组建了一支由NHK京都放送局和大阪放送局的记者、制作人以及导演组成的采访组，并以这个阵容制作了多期报道最新科学成果的节目。

从京都放送局到山中伸弥教授任所长的京都大学iPS细胞研究所只有十分钟车程，借助这个地利，我们平时就经常围绕iPS细胞研究等生命科学领域的话题进行采访。但即便如此，大家对“基因组编辑”这一技术却依然感到陌生。

归根到底，所谓的“基因组”到底是什么？

我们就从这一点开始说起吧。

在我们的细胞之中存在着“基因”，正是它决定着“我”这个人类的“设定”——个子是高是矮，发色是黑是黄……通常而言，来自双亲的遗传信息在继承时经过完美融合，才形成了“我”这样一个人，这是不受个人喜好控制的“命中注定”。因此，就算我们再怎么渴望“变成像某某明星那样的美女”，也不可能一夜之间变美。

不止是人类，其他生物如狗、金枪鱼、土豆等，也都是基于继承“双亲”的遗传信息而形成的。说白了，所谓基因，就是一本用于制造我们人类个体的说明书，而某个生物所拥有的全部遗传信息则被称为“基因组”。这也就意味着，基因组通常是不可能发生改变的。然而，基因组编辑这一技术，居然能够通过对基因组进行“编辑”，从而“改变基因所记载的信息”。不仅如此，如今似乎已经产生了纯粹依靠编辑基因信息而诞生的生物……

听到“改变基因所记载的信息”这句话，最先浮现在脑海中的应该就是“基因重组技术”吧。在超市的食品生鲜区，我们也经常能看到写着“基因重组食品”的标签。

于是我向主管请教，基因组编辑和基因重组两者有什么不同，却没有获得明确的答案。当然，区别肯定是有的，主管再三强调，基因组编辑“据说真的是很厉害的技术”，“采访绝对会很有意思，放眼全世界，也还没有几家媒体意识到这项技术的革命性”。

的确，基因重组这个词很耳熟，但我们数得出来的也就只有大豆和玉米，那么基因组编辑是否仅能惠及其他食物？它能够作为基因重组的替代技术，这本身就已极具分量，那么这项技术可否进一步应用于人类呢？

在我眼前，有一位做视频的编辑正忙着对VTR录像进行剪切粘贴，这是字面意义所言的“编辑”。那么，对生物的基因也能像对录像带这样简单地进行编辑吗？对于这个疑问，如果答案确实是“可能”，那么，我们的未来毫无疑问将会因此而产生巨大的变化。在了解科学领域时，人们往往会因为难以看透某项研究所蕴藏的潜力而深切地感受到“伟大”与“可怕”的一体两面性。采访，正是揭示个中真相的最佳捷径。我们就此开始了针对基因组编辑的探访。

不存在于自然界的荷兰乳牛

2014年秋天，我们的第一位采访对象是京都大学研究生院农学研究科的木下政人助教。木下助教的小组在农学研究科之中具体的研究方向是“应用生物科学”和“海洋生物功能学”。他的实验室能把青鳉（medaka）等鱼类改造成研究用的实验动物。

实验室位于农学部研究大楼的五楼，在一间大房间中，数名学生正在操作电脑。作为专门研究海洋生物的实验室，屋内还安置了一个游动着各种鱼类的大水槽。我向附近的学生打了声招呼，随即被引荐到了木下助教位于里间的研究室。

木下助教身着粗犷的衬衣和牛仔裤，笑着出来迎接我。在他办公桌边的书架上，书籍一直堆到了天花板。其中有一本书的封面上印着“Medaka”的单词，他告诉我说，最近日语的“メダカ”（发音为medaka，即青鳉）已经逐渐变成世界通用的词语。青鳉的染色体和人类一样，都是XY型，而且几乎每天都会产卵，所以作为实验动物很有价值。再加上它的卵膜是透明的，便于观察生长过程，饲养方法也很简单，可以说优点颇多。

木下助教目前研究的是如何运用基因组编辑技术对鱼类进行品种改良。通过这种方法到底能培育出什么样的鱼类，另外，基因组编辑到底是一种什么样的技术呢？

“对生物品种改良而言，基因组编辑是一项极具革命性的技术。”

木下助教以奶牛为例进行了说明。我们每天喝的牛奶都来自“荷兰乳牛”（Holstein）这一牛种。众所周知，荷兰乳牛体形巨大，反应迟钝，性情温和，乳房十分发达，为我们生产了大量的牛奶，是一个伟大的牛种。

然而，身体下方垂着那么大的乳房，荷兰乳牛在理论上绝不可能从奔跑速度极快的肉食动物嘴下逃生。那么，它是如何从自然界残酷的生存竞争之中胜出的？其实这个疑问并不难解答——所谓荷兰乳牛，在自然界中原本并不存在。那么，它是如何诞生的呢？

最开始，人类对野生牛种进行“家畜驯化”，把牛饲养在围栏之中，让产奶量高的牛相互交配。经过漫长岁月的重复交配，终于诞生了荷兰乳牛这一理想的奶牛品种。

不止是奶牛，许多以稳定食物供给为目的的生物品种都是经过类似的重复交配而获得的，比如结穗多的水稻、精肉产出比例高的牲猪。除此之外，犬类的品种也相当繁多，外表、性情、体格以及毛色的区别，都是各种各样的犬只经过杂交而形成的。然而，若是创造新品种，则必须经过数百年的漫长岁月。这还是在杂交顺利的情况下，实际上，我们不一定在每次杂交中都能获得符合预期的品种。

基因重组技术的诞生

那么，能不能想办法在较短的时间内改良出理想的品种呢？一种方法就是直接在该生物的基因上“动手脚”。

比如，大米是日本人的主食。除了开发能结出更多稻谷的水稻之外，科学家也进行过各种其他尝试，其中一种手段就是使用突变原（mutagen，化学物质或放射性物质）改变部分基因。据说通过这种方法，科学家曾创造出剩饭在放冷后也不会变硬的水稻品种。

又比如，为了增大人工养殖的牡蛎的体型，研究人员在卵的阶段降低温度或施加压力，增加染色体条数。染色体条数的增加会导致生殖器官的生长停滞，卵巢或精巢萎缩，而节省下来的能量则会被用于增大体型。

如此，在各种技术的反复试错之后，诞生的新技术就是基因重组。基因重组指的是通过引入外部的其他基因（外源基因）来改变生物性状，例如在动物的基因中引入植物基因。通过这项技术，可以把不同生物的基因混合在一起。最近，除了基因重组的大豆和玉米之外，用基因重组技术培育的早熟鲑鱼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。

然而在进行品种改良时，就算采用了突变原和基因重组技术，时间仍是个大问题。比如，我们要利用突变原破坏某个特定基因，让它无法起作用。在这种情况下，如果单纯只使用突变原，在数量上万的庞大基因之中，我们根本无法预测遭到破坏的会是哪个部分的基因，想要破坏目标基因，只能依靠偶然。而且在绝大多数情况下，遭到破坏的都是非目标基因，所以研究者们只能不断重复相同的实验。

就算利用基因重组技术，研究者也同样只能在成千上万次的重复实验中静待符合预期的情况出现，观察目标基因是否开始工作。除此之外，别无他法。但在当今时代，研究者们的共同心声是难以忍受如此漫长的实验过程。我们经常在各种采访中听到基层的研究人员抱怨科研经费的申请越来越困难。

把数百年的时耗缩短至几年

“这种局面之下，新出现的技术就是基因组编辑。它与以往的技术相比，效率非常高。”

话题终于回到了基因组编辑技术上。所谓基因组编辑，简而言之，就是一种“能以迄今为止从未达到的准确率，破坏指定基因”的技术。

生物的基因中含有名为“碱基”的物质，它分为四种类型，通过相互组合来承载信息；细胞中则含有能与碱基相结合的物质。基因组编辑技术就是利用了该物质的这种性质，把能与待编辑基因相结合的物质传递到细胞内，令其与目标基因相结合。

上述被传递到细胞内的物质，还会与另一种能切断基因、起到“剪刀”作用的物质连接到一起。一旦这一物质与待编辑基因进行了结合，“剪刀”就发挥作用，将基因切断。基因被切断的过程即为其破坏机制，有“TALEN”和“CRISPR-Cas 9”等多种手段可以实现。

与施加作为突变原的化学物质相比，通过这种方法的确能够更准确地破坏基因。比起只能依赖偶然性、根本无法预测实验到底能不能成功，这是非常卓越的进步。木下助教还特别强调，与以往相比，新方法需要消耗的时间有了根本性的缩短。

“对于鱼类的改良，如果被动地等待偶然发生，需要花上一百年甚至两百年的时间。但如果使用基因组编辑技术，理论上只需要几年就够了。”

等待整整一百年，这根本就不切实际。而新技术如果使用顺利的话，能将时间缩短到百分之一，把不可能变为可能。用“极大地提高效率”已不足以形容其突破性，这根本就是另一个层次的技术了!