西比曼刘必佐：只有敢于做突破性选择，才能拿到突破性结果｜云锋Talk·突围①

本文来自微信公众号“云锋基金”，36氪经授权发布。

长期以来，中国制药业始终保持着模仿和跟随的后进姿态。但现在，情况正在发生改变。

“中国正在从仿制药大国转变为创新药大国，尤其是在细胞治疗领域。”西比曼生物科技CEO刘必佐说。西比曼生物(CBMG)是国内细胞治疗领域的先行者，早在2015年便率先启动细胞治疗淋巴癌的临床项目。

细胞治疗着眼于“治愈”癌症，被誉为是目前最有希望攻克癌症的疗法。CAR-T作为一种新型细胞疗法，其在血液肿瘤的治疗中已经表现出显著疗效。

不同于传统药物，CAR-T疗法是一种个体化定制药品，每个产品都源于患者自身的T细胞，不仅开发和生产过程复杂，在制造和交付上也有极高的精准度要求。这意味着，生产工艺的“稳定性”对细胞治疗企业来说至关重要。

为此，西比曼在过去六年完成三件大事：建立一流研发创新团队，精进生产工艺并搭建数字化体系，加速临床验证。在刘必佐看来，专业人才、生产工艺、数字化能力将是公司未来稳步前行之根本。

刘必佐是互联网老兵，加入西比曼前，曾在微软和阿里巴巴任职二十余年。过去的从业经历让刘必佐更能跳出行业视角，思考如何用数字化方式为生物科技注入新的动能。刘必佐给自己定下的目标是，带领西比曼成为leader，而不是follower。

今年6月，西比曼双靶点CAR-T产品获得FDA孤儿药资格认定，这是国内首款靶向CD19/CD20的细胞治疗药物，高达92.6%的总缓解率更让滤泡性淋巴瘤患者看到被治愈的曙光。

云锋基金一直支持技术创新，关注投资从事First-in-class/Best-in-class研发的生物科技公司。今年2月，云锋基金等买方团完成对西比曼的私有化交易，助力公司为全球癌症患者带来高质量的创新型药物。

本期「云锋Talk·突围」，刘必佐分享了细胞治疗行业目前所面临的挑战，西比曼在靶点设计、生产工艺、数字化项目中所做出的突破性选择，以及从互联网跨界生物科技行业的心路历程。

以下为对话节选，enjoy：

谈挑战：靶点选择决定治疗潜力

在免疫细胞治疗尚未成为主流的2015年，西比曼就进入这一领域，当时做出这一业务调整的原因是什么？

刘必佐：有两个因素，一个是偶然的，当时我有个朋友在做这类产品，他们对病人的免疫系统做一些研究，而且研究结果不错，我当时就判断免疫细胞治疗绝对是非常有潜力的发展方向。因为西比曼此前一直做的是干细胞产品，属于再生医学，不在治疗疾病的范畴内，而癌症治疗绝对是未来的刚需。

第二是就我个人而言，在和我有血缘关系的家人中，有5位都得过癌症，我的父亲和两位舅舅都是因癌症去世的，所以自己有亲身体会，一旦家人得了癌症，亲人是很无助的，因为基本相当于被判了“死刑”。所以我下定决心，带领西比曼从干细胞拓宽到“干细胞+免疫细胞”领域。

CAR-T细胞疗法是一种全新的治疗方法，在研发和治疗过程中通常会面临哪些挑战？

刘必佐：第一，研发新药，确定好靶点是重中之重。你是不是独特的，是否有特定IP，靶点设计对细胞治疗来说就像汽车里的引擎，是最核心的部分。第二，细胞治疗药物是活体药，打进人体后需要有效能，简单讲就是看细胞的“年轻程度”怎么样，只有保证细胞是“年轻”的，才能和癌症做斗争，这意味着生产工艺也是药物治疗的一部分，因此必须确保生产工艺的稳定性。

近期西比曼双靶点CAR-T产品获得FDA孤儿药资格认定，这款药物在靶点选择上面临哪些关键抉择？

刘必佐：第一是关于单、双靶点的选择。西比曼C-CAR039主要用于治疗滤泡性淋巴瘤，这个领域目前已有三家产品获批，分别是诺华、吉利德和药明巨诺的产品，但这三款药物都只靶向CD19。

我一直认为，做药应该追求最佳产品，要么是First-in-Class（同类第一），要么是Best-in-Class（同类最优），但现在First-in-Class已经做不到了，就得做到和别人有差异。因为CD19、CD20在B细胞肿瘤中都有特异性表达，我们就猜测CD19、CD20两个加在一起可能会效果更好，就去做了验证。

第二是关于具体靶点的选择。当时我们还有几款候选药物，行业中绝大多数双靶点CAR-T疗法都选择靶向CD19/CD22，甚至行业“医生大咖”所达成的共识也是认为CD19/CD22更好，原因是绝大部分病人在经过前面的标准治疗后，可能已经丢失了CD20。而且即便用CD20，也有不同设计的药物。

经过我们内部再三讨论，最终考虑到药物的专利性和新颖性，我们还是决定用一个strong IP，有特异性的CD19/CD20来作为最终的临床靶点。这个过程是最纠结的，因为当时CD19/CD20还没有完全被验证是可行的。

幸运的是，从现有临床数据来看，C-CAR039确实是Best-in-Class，对癌症的最佳缓解率能达到92.6%，显示出良好的临床疗效和安全性。

靶点方向选择的正确与否，对药品研发意味着什么？

刘必佐：我们经常讲，做药就是“0或1”，要么成，要么不成，没有中间地带可选择。很有可能做了很多年，到最后是一场空，就因为一开始选错了方向。

我再打个比方，如果金矿在苏州，你却跑到杭州，那就是搞了个“乌龙”，而当你到杭州发现不对，再回去，就错过了时间窗口。所有企业都在找最好的药给病人，如果别人已经找到药，你才来，就只能变成Me-too/Me-better，接下来要面对的就是不同的市场挑战。所以在做药行业，大方向的选择非常重要。

你提到细胞治疗的生产环节也是一大挑战，西比曼选择了怎样的生产工艺？

刘必佐：因为GMP无尘车间不是简单的技术，每增加一天，人工成本、生产成本就会高很多。我们希望生产周期能最大程度缩短，还希望细胞越年轻越好，生产成本尽可能降低，所以我们在前人的生产工艺基础上，改善了第二代工艺，经过多次对比和尝试，最终采用封闭式系统，基本全部通过自动化、数字化来完成，大大缩减人力成本和生产周期。

在生物科技行业中，西比曼是少有对数字化生产投入很大的企业，这对药物的生产和治疗能起到怎样的促进作用？

刘必佐：我们从两年前开始在数字化上做投入，并且投入在千万元级别以上。因为细胞治疗药物的运输流程很长，从医院采集样本到生产基地制备，再回到医院回输，整个流程需要通过数字化对细胞治疗样本实现追踪，确保产品全程的可追溯性和规范性。第二是对治疗效果的帮助，我们在治疗病人的过程中，通过不断地跟踪、收集和更新数据，慢慢就能对不同状态的病人做出精准评估，对药物做出相应调整，达到更好的治疗效果。

除了对生产环节的追踪，数字化体系的建立对监管也有帮助。未来的监管趋势一定是实时的，像FDA在检查公司时，笔迹、时间不能有任何修改，甚至材料中撕掉一页纸也不行，这叫篡改数据。全部数字化以后，我们就有了block chain，每个人都能清楚地知道谁在什么时间做了什么，这也是公司底气的象征。我想通过这种方式，倒逼大家把事情做扎实，让大家清楚知道这个药的成功是经过多少人、多少环境指数的最终结果，而不是突然从天上掉下来的。

谈竞争：雨后春笋与大浪淘沙共存

随着技术发展和市场推广，近两年CAR-T疗法所处的市场环境发生哪些变化？

刘必佐：第一是政策法规层面的变化。2017年底，国家食药监管局明确了细胞免疫治疗产品的药物属性，结束了多年来细胞免疫治疗是技术还是药品的争议。政策规范后，淘汰了一批公司，到今天，我认为第一梯队只有十家公司左右。

第二，能明显看到中国正在从仿制药大国转变为创新药大国，尤其是在细胞治疗领域。像西比曼生产的C-CAR039，是中国第一款靶向CD19/CD20的细胞治疗药物，不仅是西比曼，很多中国药企的产品也在从Me-too走向Best-in-Class，我相信在细胞治疗领域，不论产品还是生产工艺，中国未来都可能成为全球领导者。

为什么细胞治疗领域可能涌现更多的Best-in-Class产品，其中的驱动力是什么？

刘必佐：细胞治疗、基因治疗都讲究novelty，虽然大家做针对同一个靶点的药物，但每家的生产工艺、申报路径、疗效和副作用都不一样。

首先，相比大分子、小分子药物来说，细胞治疗、基因治疗的研发周期更短，这主要是因为国家在特定政策上给予了帮助。比如研究者发起一个细胞治疗研究，只要通过医院伦理审查，就可以在有资质的医院开展临床实验，从研发到临床的周期会大幅缩短。

第二，细胞治疗、基因治疗都是个性化治疗方式，跟数字化息息相关。现在人工智能在诊断、筛查、寻找靶点等环节都已经积累了大量数据，能加速新药的研发，也能一定程度上缩短研发周期。

哪怕像CBMG这样体量较小的公司，也有多款药物在同时研发，包括面向淋巴癌、白血病、肺癌、肝癌等。如果是过去所研发的小分子、大分子药物，我们这么小的公司不可能一下做这么多药。而我们这么做，其它公司也能这样做，我相信这么多药当中，肯定会有Best-in-Class/First-in-Class的出现。

有数据统计目前全球有超过600项CAR-T治疗的临床试验项目，你如何定义当下的市场竞争状态？

刘必佐：雨后春笋和大浪淘沙，这两种状态是共存的，而且我相信未来十年、二十年都会持续下去。

做药跟互联网不一样，互联网是“黑洞”，当数据越聚越多，壁垒就越来越高，后人难以入局。但做药是只要有novelty idea，雨后春笋就会一直出现，这是好事。而一旦大家知道哪几个靶点能够成药，就会出现严重的靶点扎堆现象，最后就看谁能最先把药做出来，并且做到最好，这时就会有大浪淘沙的情形出现。

即便前面已经有同类药品获批，后来者依然有进入的机会？

刘必佐：是的。以前确实是某款药先上市后就会把市场占领，其它药很难进来。但今天不一样，哪怕你后进来，但效果好、安全性好，别人也会选你，这也是为什么在医疗领域，临床数据的公开很重要，而且要全球公开，因为对病人来说，这是一次对生命的投票。

免疫治疗一直被冠以“天价药”的名头，在你看来，细胞疗法的商业化前景在哪里？

刘必佐：首先要确保它确实对癌症病人有帮助，在此基础上要解决谁买单的问题。我认为医保绝对是解决方案之一。

最近大家讨论最多的是关于CAR-T产品的价格，100多万看上去是高，那是因为企业此前连续投入了好几年的研发和生产成本，而且药品从前到后就是给这一位病人定制的，从采样本、生产制备、再打回体内，差不多有十几天时间，很多人力花在这里，这样算下来其实有一定合理性。

即便今天这个药不出现，一个癌症病人进入医院，也需要几十万甚至上百万的治疗费用。相对来说，CAR-T疗法是更简单的治疗方式，而且它的副作用可以控制。

所以要解决支付问题，我认为初期方案可能是combination，自己拿一部分，医保拿一部分，当然如果医保能全部支付肯定更好，因为我国癌症病人每年新增400万人，它不是几百人、几千人，这相当于一个中等城市的人口，病人这么多，早晚都需要解决这个问题。

谈合作：强强联合是必然趋势

西比曼在过去5年一直实施研发中心、生产技术平台“两步走”的核心发展战略，你最终希望把西比曼做成一家怎样的企业？

刘必佐：我希望西比曼成为一家平台型公司，成为一个快速发展又具代表性的新型“大药厂”。想做到这点，我们必须依靠四个核心的building blocks：

第一是生产工艺。在行业中，我们一直以生产工艺为长，这里有很多trade secret、IP、know how，是我们的优势。第二是数字化，我们两年前开始在数字化领域做投入，我相信这会成为我们区别于其他生物制药公司的特质。第三，是QMS（质量管理体系）。做药的核心在于从研究到药的过程，我们2018年开始与诺华开展战略合作，相当于有一个“老大哥”在前面引路，教你怎么做药，所以不论是在研究阶段还是商业化阶段，西比曼这两年都有很大提升。第四，打造产品创新开发能力。这种产品开发可以通过内部，也可以通过外部合作方式完成，这样我们才会有源源不断的产品管线。另外，西比曼所有研发、生产的细胞产品必须通过GCP来进行临床验证，确保安全有效。

有了这四个building blocks作为底层驱动力，我们就可以通过不同形式来达到公司的最终目标。

在目前已经开展的合作中，西比曼分别扮演着哪些不同的角色？

刘必佐：在与诺华的合作中，他们授权西比曼在中国生产和供应诺华的CAR-T细胞疗法Kymriah，所以诺华看中的是我们的生产技术平台。在接近14个月的合作谈判中，我们通过了诺华的两次audit，这个检查目的在于对生产工艺的稳定性做评估。

我们还在与另一家大药厂开展有关实体瘤药物的研发合作。虽然细胞治疗在血液瘤治疗中展现出很好的疗效，但在实体瘤领域，即肺癌、肝癌、胃癌等方面面临的挑战还很大，所以我们希望以实体瘤作为突破口。

除此之外，我们跟GE、赛默飞、德国的Miltenyi也开展了深度战略合作。比如我们和GE一起开发了全球首个数字化半自动细胞生产系统，和赛默飞合作开发了西比曼特有的细胞培养耗材。

与这类顶级药企合作，给西比曼的研发和生产带来哪些促进作用？

刘必佐：以与诺华的合作为例，这直接帮助西比曼的生产工艺从研发阶段提升至商业化阶段。虽然细胞治疗药物是根据每位病人情况专门定制的，但在药品的物流运输温度控制、基本培养工艺等方面又具有一定共性。

制药的风险点在于，在细胞制备和运输过程中，可能会出现潜在污染，这非常取决于生产工艺的稳定性，所以需要经过严格的1000多个规定性动作。西比曼现在生产方面有一整套完整的质控管理体系，有上千页的SOP，能保证第1个到第9999个病人的药都是合格有效的，这是像诺华这样的大药厂才可能教会你的。

在你看来，药企之间的强强联合是未来必然发展趋势吗？

刘必佐：一定是。细胞治疗不仅跟当地监管有关，跟受众人群也有关系，比如说诺华Kymriah这款药虽然已经在美国上市，但想要引进中国，还需要我们在生产和桥接试验上一起完成合作。

第二，从技术层面看，西比曼的优势在于我们打造了一个自动化、标准化、全程质控化的细胞生产平台，我们完全可以和大药厂合作，只要他们有好靶点，就可以拿到我们的平台上，共同生产开发，进行临床试验。从这个角度讲，西比曼更像一个“转化医学中心”。

第三，就资源来说，西比曼毕竟规模还小，如果让我们在海外成立一个大团队做生产、与药厂医院开展合作，那需要撬动的资源非常大，很不现实。所以自然而然地，合作就会出现。

合作只是过程，最终目的还是希望通过强强联合，加快从研发到生产临床的速度，提高“治病救人”的效率。

谈管理：快就是慢，慢就是快

不论是进入CAR-T领域，搭建生产技术平台，还是推行数字化项目，你每次总能提前一步踏对方向的原因是什么？

刘必佐：这可能跟我的思考习惯有关，我通常会考虑五年以后会出现的情形，再为当下做决定。所以我一直在思考，如果CBMG想做一个百年老店该怎么做？在这种情况下，我就会想到搭建生产技术平台、数字化体系，这肯定是公司长期发展所必须具备的能力。

就像2016年我们开始做CAR-T的时候，整个行业还是以“小作坊”为主，那时我们决定在张江拿一万平地建工厂，碰到很多阻力和质疑。但回过头看，如果没有这个工厂，也不会有诺华这个合作方。所以当你朝远看，想把公司做大，而不是光想着把今天这单做好，价值总有一天会凸显出来。

▲西比曼全球研发生产基地

你此前在互联网公司任职多年，互联网公司和生物制药公司在管理上最大的不同是什么？

刘必佐：管理生物制药公司的挑战很大，我说自己的时间30%花在协调人上一点不为过。我们公司有300多人，至少100多人都是MD、PhD、Postdoc，每个人都很牛，你怎么告诉他“你对，他对，她也对”，但是你们合作可能会更好，这是第一个挑战。

第二，做药的大部分结果都是失败的，所以药厂在做药时，更多时间是花在“去风险”上。最终到底做哪款产品，可能A、B、C每个人讲的都有道理，而作为CEO要听不同的声音，最后“搅和搅和”做出一个方向性决定，这个决定直接决定了药的成与不成，是非常艰难的。

第三，在这么多生物制药公司中，你必须找到自己的特色和差异。做药能否成功我们没法保证，但我要发挥生产工艺这个长板，相对而言我成功的可能性就会更大一点。

所以生物科技和互联网公司的管理确实不太一样，一方面是大的战略性挑战，另一方面做药是件非常细的事，那就意味着对细微、细小事情的处理要特别重视。

你通常如何做出这个艰难的方向性决定，每次决定的主要依据是什么？

刘必佐：这确实是个很核心的问题，互联网领域可能很快就能见到市场反映，GMV、活跃度一目了然。做药不一样，从研发、生产到临床，要等几个月甚至一两年才能知道结果，所以往往做下这个决定后，压力会特别大。

坦白讲，这跟考试一样，首先要在前期做好充分准备，第二是及时并且经常和专家沟通，不行就重来。在这中间，只能等结果，我现在终于知道为什么大部分做药的人头发都白了，做药是熬出来的。

西比曼是否形成了一套管理机制来降低这类风险？

刘必佐：一开始我们还是各部门分工明确，工艺部门只管生产，临床部门只管临床，互不干预。但经过实践，发现这种方法在细胞治疗领域不是最佳的管理方式，因为细胞治疗从前到后是个流水线，每个因素都可能改变药的最终结果，生产制备已经是贯穿整合制药流程的重要一环。

所以现在我们有个“会诊”机制，各部门VP级别以上高管组成委员会，大家每两周“会诊”一次，讨论核心项目的进展做法，有问题共同解决。在看临床结果时，我们还会叫上转化医学、生产工艺、质控等部门一起讨论，大家open debate，the best argument，best proven evidence，以此降低风险，一起做出改善和提升。

非常幸运，西比曼通过这种决定体系，在过去几年做对了几个重大决定：进入免疫细胞治疗领域；提早投入细胞生产自动化体系，扩大生产能力准备商业化；对研发团队进行投入，引进一批国际尖端人才；和国际顶级大药厂合作，等等。

作为跨界进入生物医药领域的CEO，你通常是如何自我迭代的？

刘必佐：我不是这个专业出身，可能看上去是个短板，但长处在于能够跳出行业视角，从局外想新方法。我曾和高管们讲，传统治疗方法如果不改进，就会落伍。就像数字化，如果用过去的传统方法，可能十年才能产生结果，但利用数字化以后，就能大幅缩短时间成本，降低成本和风险。

在自我迭代上，挑战确实很大，除了自我学习，我还经常请教外部专家，了解行业最新的变化趋势。我学习的目的肯定不是让自己成为一个医学专家，但需要有足够的能力对公司方向做出判断。

新药研发是个需要耐心的行业，但创业公司很强调成长速度，你如何理解创业过程的快与慢？

刘必佐：我经常和大家讲，快就是慢，慢就是快。做药如果走得太快，把必须固有流程丢了，出现问题，后面就都是无用功，全得重头来过。所以必须把基本功做好，才能走得更长远。