两广地区频发的地中海贫血怎么治？基因编辑造血干细胞移植或成有效疗法

文丨江倩君 杨露露

《中国地中海贫血蓝皮书》显示，广东和广西一直是地中海贫血（以下简称“地贫”）基因携带者的主要集中地和高发区。根据广东省地贫防控项目办公室最新数据，广东省人口平均地贫基因携带率为16.83%，相当于每6个广东人就有1个携带地贫基因，相邻的广西地区携带率更是高达24%。在我国，重型地贫患者活过20岁的只有1%。

以往治疗地贫主要采用两种疗法，一是异基因造血干细胞移植，二是依靠输血和使用祛铁剂来维持生命。前者很难找到适配的供者，治疗前的预处理伤害大（如先接受超大剂量放疗或化疗）且副作用大，大部分患者都会出现不孕不育的症状，而即使移植成功也需长期使用免疫抑制剂预防排异反应，因此患者的生活质量比较差。而后者则成本相当高，同时，由于我国各地医疗水平不一致，医疗资源不一定能触及所有患者，且并非所有患者都能坚持规律输血和排铁。再者，长期输血也可能造成人体体内铁元素过载等问题，造成器官衰竭，因此地贫患者寿命较短。

随着医疗技术的进步，基于造血干细胞的基因疗法逐渐成为攻克地贫的一大希望。

基因疗法（gene therapy）广义上是指通过使用或改变基因对患者进行治疗，纠正、补偿缺陷和异常的基因，从根本上治疗疾病。而基因编辑疗法是基因疗法的其中一种。博雅辑因生物科技有限公司（下称：博雅辑因）正研究以基因编辑的方式改变患者自己的造血干细胞里的特定基因。“实际上最好的药就在病人自己身上，基因编辑把病人自身的红骨髓里的造血干细胞里的DNA编辑了，这样能保证细胞和基因都源自患者自身，从而大幅提高疗法的精确性和稳定性，减小风险和副作用”，博雅辑因CEO魏东介绍道。

成立于2015年的博雅辑因总部设在北京，主要通过基因组编辑技术为多种遗传疾病和癌症加速药物研究以及开发创新疗法。2018年11月18日，博雅辑因在广州南沙开设基因编辑临床应用中心——广州辑因医疗科技有限公司，这意味着地贫的新治疗方法将在广州推向临床。魏东表示，将基地落户广州，一是由于广东地区为β地贫的高发地，二是广州、尤其是南沙塑造了基因及创新药领域良好的生态环境。

根据基因缺陷的分类，临床上主要分为α地中海贫血和β地中海贫血。博雅辑因主要针对β地贫的ET-01项目，采用自体造血干细胞移植（HSCT）疗法。区别于以往采用他人造血干细胞的疗法，这个疗法通过编辑患者自体造血干细胞，提高分化出的红细胞中胎儿血红蛋白的水平，从而治疗输血依赖性β地贫患者。

去年12月7日，博雅辑因在美国血液学年会（ASH）上发表最新研究成果。该报告显示，ET-01项目中基因编辑效率达80%，在动物模型中造血干细胞定植及造血系统重建功能也十分显著。这些临床前研究成果都证明了基因编辑疗法对β地贫的可行性。

ET-01大规模生产数据，以及临床前的安全性和有效性（来源：博雅辑因）

魏东认为，从技术上看，国内的基因编辑水平与国外不相伯仲，在某些领域甚至居全球前列。然而，国内的技术转化阶段较国外相对缓慢。无论是生产质控，动物实验，或是最后经过监管机构上临床，这些进程还是和美国、欧洲有一段距离。不过这也说明已有生产基地的博雅辑因在国内市场位居前沿。

目前ET-01项目处于新药研究申请（Investigational New Drug，IND）材料准备阶段，博雅辑因正与相关监管单位沟通临床报批具体事宜。对于临床规划，魏东将其分为两个阶段，第一阶段主要检测安全性，第二阶段则验证有效性。根据美国蓝鸟公司的先例，估计在得到30至40个临床案例后，可以向相关单位报批和正式将产品上市。

项目进程（来源：博雅辑因）

由于两广地区为β地贫基因携带集中地和疾病高发地，目前只有南方医院等医疗机构开展相关服务。对此，魏东表示，他们的优势在于先进的技术与规模化的生产基地。博雅辑因拥有基因编辑治疗地贫的多项相关发明专利，如“一种提高胎儿血红蛋白表达水平的方法”（CN109735497A）、“一种造血干细胞的培养组合物、培养基以及造血干细胞的培养方法”（CN109722415A）与“一种高效制备成熟红细胞的方法以及用于制备成熟红细胞的培养基”（CN109722414A）等。而广州研发中心也是目前国内基因编辑领域唯一符合药品生产质量管理规范（GMP），能够实现大规模生产的基地。

团队方面，博雅辑因核心人员大多具有医学或生物学博士学位。在造血干细胞领域，除了重点针对β地贫的ET-01项目外，博雅辑因还有伴X染色体环铁幼粒细胞贫血等其他研究项目。今年10月13日，博雅辑因获得4.5亿元B轮融资，领投方为三正健康投资，红杉资本中国基金、雅惠投资、昆仑资本跟投，公司现有投资者IDG资本、礼来亚洲基金、华盖资本、松禾资本跟投，持续支持公司发展。本轮融资资金将被用于推进研发管线临床转化并进一步扩充团队。

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