中国创新药研发如何倒在了“临门一脚”？

编者按：本文来自“财经杂志”（ID： i-caijing），作者：孙爱民，36氪经授权转载。

作为一家生物科技公司的总经理，贺欣怀着高远的理想——做自主创新药。在历经多年的细胞试验、动物试验等一系列研发后，眼看胜利可期，然而，就在进入临床试验时，研发项目被“撂车”近一年。

一款新药在上市前，要经过三期临床试验。由于公司在北京，贺欣首选在本地做临床试验，不仅方便与试验机构沟通，数据也更加权威好看。试验中产生的有关药品有效性、安全性的数据，是申请药品上市的主要依据。

贺欣联系了多家试验机构，答复都是档期忙，无人接单。这一年在临床试验机构门前“碰壁”的创新型药企，越来越多。

自原国家食药监总局于2015年7月启动临床数据自查核查后，八成新药临床试验项目被“揪”出数据问题，临床试验系统饱受诟病。经这轮被业内称为“7·22惨案”的整顿，原本整体上对创新药临床试验不太“在行”的机构，更趋于保守。

让一家创新药研发企业在原地等待近一年多，是致命的。因为全球范围内，潜在的研发团队、药企都在争分夺秒地赛跑。

2018年1月，由中国药学会、北京大学等七家机构发布的一份报告提醒：“如果临床试验的瓶颈问题，在今后几年不能得到有效解决，可能会让中国医药创新产业的发展进度延缓至少五年到十年”。

这并不是耸人听闻。如果临床试验体系过于保守，也许会让监管、资本、研发团队聚集起来的创新热情，成为强弩之末。

GMP环境，还是GMP证书？

北京几家临床试验机构最终没接贺欣的单，双方来回“扯皮”，焦点在于进行试验的药品，是由谁生产的。

按照相关法规，临床试验药物的制备环境，需要是符合GMP标准的生产车间，不过，并未提及生产环境一定要有GMP证书。这为生物科技公司、中小创新药研发药企，提供了一定的缓冲空间。

药品GMP认证，是药品生产企业（车间）和药品品种取得认可的一种制度，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面，达到卫生质量要求。

初创企业一般专注于药品研发，而不设工厂，即使是新设生产线的新工厂，在临床研究申报阶段，也往往尚未通过GMP认证。如果为每一款新药都建设一条经过GMP认证的生产线，对企业来说，显然也不太现实。业内普遍的做法是，委托符合条件的药企生产临床试验药物。

贺欣的新品是一款胶囊，但合作生产试验品的生产线，是经过GMP认证的片剂生产线。“这与胶囊生产的GMP标准，本质上没有差别。”贺欣接受《财经》记者采访时说，在向北京多家机构的伦理委员会递交方案时，试验申请都被打了回来，要求必须要有胶囊GMP证书。

作为临床主力的医院，从机构到伦理委员会，整体都趋于保守。“如果持续这样而没有改观，中国药企创新的机会，都浪费掉了，最后还是赶不上美国。”贺欣说。

与合同研究组织（CRO公司）签合同、准备材料、与医院谈合作、解释政策、合作失败等，这些足足花费了贺欣近一年的时间，最终在被北京多家机构拒绝后，他选择将临床试验“落户”于广东一家三甲医院。

从1983年，14家医疗机构成为首批部属临床药理研究基地起，中国逐渐建起药品临床试验系统。至今，国家药监局的临床试验机构名单中，已有700多家机构，多是公立医院。

新成立的国家市场监督管理总局，在7月发布的《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》（下称《征求意见稿》）中规定：生产临床试验用药物的厂房和设施应符合《药品生产质量管理规范》的要求。现行的管理规定：临床试验药物的制备，应符合《药品生产质量管理规范》，两者变化不大。

中国临床试验机构的准入与监管体系，学习自美国。美国食品和药品监督管理局（FDA）相关规定是，当药物研发到用于人体和动物临床试验时，药物制剂的制备必须符合CGMP规范。

其中，没有要求临床试验用样品一定要在获得CGMP证书的环境中生产，而是“符合CGMP规范”，并对关键工艺，如灭菌等进行“有限的验证”。如应在合适的厂房内、使用合格的实验室和其他设备进行药物制剂的生产，而且生产工艺必须经过验证。

一个创新药企，为一个研发项目就有五六年的时间要跟临床研究机构打交道。在贺欣看来，国内目前过于保守的临床试验机构，已经成为制约制药业创新的最短板。

相比之下，美国对新药临床试验的监管，越发呈现鼓励创新的态势。2018年8月，美国FDA发布一项新的指南草案，建议在设计癌症临床试验时，安慰剂对照的试验设计，仅在特定情况下使用。

一款创新药研发动辄投入几千万、上亿元，在临床试验上要耗几年的时间，临床试验机构之于创新药，重要性不逊于药监、资本与研发实力，但目前国内临床试验医院整体跟不上。

创新本来就是超前的、开放的，临床试验机构也应该更加开放。

临床试验已现疲态

作为决定一款新药能否顺利“过堂”的关键一环，公立医院为主体的临床试验机构，其自身的研究能力、参与临床试验的主观意愿与投入程度等，都至关重要。

“大部分研究机构的流通量饱和度远远不足，仅承接少量项目，而顶级的临床机构项目排得很满，流通量已经饱和到极限。”由中国药学会、北大临床研究所等七家机构发布的《推动临床研究体系设计与实施，深化医药创新生态系统构建》报告（下称《临床研究体系报告》）显示。

试验项目饱和，再加上日常的临床工作、科研工作，在“分食”临床研究者的时间与精力。

重庆医科大学和天津大学的学者，在2017年3月联合开展的一项调查显示：中国临床医师参与药物临床试验态度积极，但面临缺乏时间、缺乏临床试验保险、受试者招募困难、基础设施不完善等，“吞噬”着医生们参与临床试验的热情。

中国的绝大多数药物临床试验在三级医院开展，医师们不仅有繁重的医疗任务，还要面临激烈的职称晋升竞争。“为了发表研究论文，他们要进行大量的基础科研，以至于能够花费在临床试验的繁琐操作工作上的时间非常有限。”上述《临床研究体系报告》写道。

在北京一家三甲医院，《财经》记者采访的一名肺癌领域专家，手头有多个临床试验课题，他日常一天的工作已饱和到几无喘息之机。

这名肺癌领域的知名专家，年近60岁，从早上8点多开始坐诊，中途不吃不喝、不上厕所，一上午共接诊50多名患者：一般的患者见3分钟左右，来复查的患者有5分钟以上的诊断时间；中途还要接来自各方的电话。

中午1点多，他从诊室出来，边走边接受记者十多分钟的采访，直接走到下一个会场，会议持续到下午3点多结束。

除了这些日常工作，这位专家还带了多位硕士生、博士生，且还有行政职务需要他分出精力。

“行政、临床、学术，占用了学术领头人（PI）们的绝大部分时间、精力，哪有充裕的时间与精力去做临床研究。”贺欣感慨，“他们的水平上不去，中国就做不出好临床。”

按《征求意见稿》规定：申办者应当选用有资质的生物统计学家、临床药理学家和临床医生等，设计临床试验方案。

这些研究者，是临床试验中的最关键角色，他们对临床试验的投入与研究水平，寄托了药企的希望，是一款创新药获准、批产前的“临门一脚”。

跨国药企在新药研发、生产上的胜势，得益于成熟、高效、高水平的临床试验系统。

“跨国制药企业在自主研发方面不一定是最好的，但是它们的临床研究平台一般都很好。”上海复宏汉霖生物科技有限公司CEO刘世高对《财经》记者说，“中国的临床试验系统，跟国外相比，还是有很大差距的。”

上述《临床研究体系报告》显示:2014年至2016年三年间，我国的临床试验总数为1705个，同期美国的数据为7768个；从2016年启动的由药企发起的干预性药物临床试验量（不计入生物等效性试验）中Ⅰ期临床试验的数量来看，前三名美国、英国、德国分别发起了233项、117项和87项试验，中国的数据仅为39项。

多次与临床试验机构合作的贺欣发现，从临床试验方案的制定开始，国内一些临床试验机构就开始显现“疲态”，能独立思考、提出临床试验方案的研究者很少。

“临床试验方案大部分都是我们与CRO公司定的，医院一般只是就其中一小部分细枝末节提出一些建议，而且研究者大部分对临床试验不是特别懂。大部分都对药企说‘你们定，定完了我来做’。”贺欣说。

在中国，真正懂临床、有水平，还善于与药企协商、合作的临床试验团队，凤毛麟角。《临床研究体系报告》分析，“中国尚未建立起有效的医院和医生激励机制来支持研究者开展临床研究。医疗人才教育培养体系和国家人才计划也对临床研究重视不足。”

以上问题导致了临床研究的高水平人才匮乏，医生总体参与程度和积极性不高。

加之，中国的临床试验系统已经习惯了仿制药试验的节奏。

早期的临床试验，绝大多数是为仿制药上市申请，所要求的注册临床试验，为验证性临床试验和生物等效性试验。

与新药临床试验相比，这类试验风险相对可控，方案设计相对简单，药物有效成分的安全性和有效性数据充分，不太涉及对医学新知的探究。

“此类试验的大量开展，导致部分研究者没有建立起对临床试验意义和风险的正确认识和敬畏之心，甚至认为临床试验只是为了产生数据应付上市审批。”麦肯锡全球董事合伙人王锦接受《财经》记者采访时说。

如今的药品临床申请，已与往日大不同。

2017年，原国家食药监总局药审中心，共完成新药临床试验（IND）申请审评908件，其中批准创新药临床试验申请170个品种，较2016年创新药临床试验批准数量翻了一番。在2014年，只批准了29个品种的化药1.1类新药临床批件。

如今，临床研究不得不面对正在紧锣密鼓的监管优化，众多海外归来的人才，以及产业大发展的节点。

《意见》出台，等待落地

医院并不积极接临床试验的单，因为缺乏参与动力。

在中国，医院进行创新药物的临床试验，在医院的等级和专科评定中，并不会带来显著的优势，且缺乏对参与的医院和医生的额外激励机制。

在相关的评定标准中，临床研究所占比重极低。如《三级综合医院评审标准》中，总计636项条款，仅2条涉及临床试验；肿瘤科国家临床重点专科建设项目评分标准共900分，临床试验仅占25分。

此外，国家卫健委尚未认可药物临床试验机构作为医院专科能力的体现，也没有相应评估标准。

对公立医院及医院负责人的绩效考核指标体系中，也不涉及临床试验完成量和水平；同时，科研相关指标在评定过程中，如国家临床重点专科的认定、卫技人员科研项目成果的认定等，对临床试验完成情况的认可度不高。

缺乏激励机制，难以调动医院的临床研究热情，研究水平自然难以提升。

王锦告诉《财经》记者，通过对药品审评中心公布的临床试验信息分析，发现有三分之二的机构，在过去三年中仅参与过不超过20项试验，仅34%的机构在过去三年中承担过10项以上国际多中心临床试验。

美国FDA近三年首创新药多中心关键性研究项目中，鲜见中国研究者的身影，牵头研究者主要集中在欧美发达国家。

数据显示：2014年到2016年间，在以临床研究为主的《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》《美国医学会杂志》等顶级学术期刊上，中国研究者作为通讯作者，仅发表学术论文29篇，而美国为1084篇。

只有药品研发、临床试验两条腿都长，创新药才能走得长远，这已经是行业内创新者们的共识。

如果将创新药研发比作一片漆黑的未知空间，研发药企只能照亮药物的一块区域，但不懂疾病；学术带头人能照亮疾病的区域，但对药了解不够；CRO能照亮其中一小块，他们擅长组织临床试验。创新药的探索，需要药企、学术带头人、CRO等抱团，才能照出更亮的世界。

少数医疗机构已开始着手做一些鼓励临床试验的尝试。如广东省人民医院，将临床试验研究纳入医生职称评定中；每入组一例患者，医院给主要研究者一定的奖励等。

目前，该院有19个专业具有临床试验资格，其官网显示：2004年至2014年，共承担临床试验近600项，其中国际多中心试验166项；在国际国内知名杂志上发表临床试验相关论文50余篇，包括《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》《临床肿瘤学》等。2017年，广东省人民医院在研临床试验项目达到289项，发表临床试验论文16篇。

在多个行业协会、机构的呼吁下，监管机构已经认识到临床试验系统与欧美国家的差距。

2017年10月，中共中央办公厅和国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，从“支持临床试验机构和人员开展临床试验”“支持拓展性临床试验”等八个方面，提出了改革临床试验管理的意见。

为贯彻落实上述文件，多个省相关部门召开了推进现场会，但至今还没有相关的细则出台，这使临床试验管理改革悬在空中。

（本文中贺欣为化名）