“掌舵人”引咎辞职，药改如何走向下半场

编者按：本文来自“财经杂志”（ID：i-caijing），作者：贺涛、赵天宇，36氪经授权转载。

震动全国的长春疫苗案迎来问责。2018年8月16日，中共中央政治局常务委员会召开会议，听取关于吉林长春长生公司问题疫苗案件调查及有关问责情况的汇报。会议同意对7名部级官员进行处理，要求国家市场监督管理总局党组书记、副局长毕井泉引咎辞职，要求国家药监局局长焦红作出深刻检查。

随着要求毕井泉引咎辞职的消息传出，医药圈一片惋惜的同时，也在密切关注着药改政策的方向。

中国围绕医药的一系列改革，是通过出台一个个文件推动的。据麦肯锡全球董事合伙人王锦统计，从2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，至2018年5月，国家已出台250个改革相关的文件、规章、意见。平均每4天出台一个新的政策，试图“捋清”监管思路。

北大经济系毕业的毕井泉，非医药界出身，但他高调向医药监管、药品注册制度开刀，多次强调“壮士断腕”，大力推进了药品审评审批的透明化、高效化工作。三年间，原国家食药监总局（CFDA）解决了过去20年解决不了的审评积压问题，缩小患者急需用药需求与药品审评审批之间的鸿沟。

2015年1月毕井泉执掌原国家食药监总局前，曾担任国务院副秘书长达7年，再之前,他在发改委系统工作26年,位至国家发改委副主任。毕井泉的强势在药改风暴中可见一斑，发起药改政策“周五见”的奇观——每次出台重大政策，CFDA办公厅、药化注册司、国家药品审评中心（CDE）就要连轴转地加班，制定实施细则。

此前业内就有担心，药改可能会受到年初机构调整的影响，并拖慢国人使用更高质量医药服务的进程。受此次长春疫苗案件影响，国家药品监督管理局、市场监管总局对坚守药品安全底线反复强调，这是否预示着药品政策风向的转变？

如何祭起药改大旗

业界普遍认为,中国医药行业过去3年的变革,比过去30年的总和还要多。医药行业对毕井泉的印象，也从最初的相对陌生，变为私下亲切地称他为“毕姥爷”。毕井泉甫一上任时，既无医学、药学专业背景，也无药业从业经验，同时，要面对的是一个备受诟病的制药行业，一些业内人士甚至认为,改革开放以来,制药行业在民生相关的行业中表现不如人意。综合两者，毕井泉并未被医药行业普遍看好。

毕井泉花了近6个月时间来调研、了解制药行业。2015年四五月间，两位身处食药监总局关键敏感岗位的官员先后出事：时任药品审评中心副主任尹红章,在一次药审中心的主任会议上被带走调查；时任医疗器械监管司司长童敏，涉嫌严重违纪被带走。

事后看来，这是一个信号。一位地方食药监系统专家曾对《财经》记者分析，中国历史上，干大事之前要先树立威信。

2015年7月22日，毕井泉开始捅中国药业的“马蜂窝”——原食药监总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，首先在国内临床数据的真实性上撕开一条大口子，要求1622个待审评审批品种在8月25日首先完成自查，然后接受核查。

这场日后被称为“7.22惨案”的风暴，最初并未促使制药业认真对待。从业30多年的北京天之力医药科技开发有限公司董事长李林曾撰文称,类似的核查见过几次，几乎都是雷声大雨点小地“走过场”，有始无终；所以直到9月初，业内的侥幸心理占上风，“修补”者忙、观望者众。

上述地方食药监系统专家表示，这么多年，国内对临床试验造假都习惯了，与第三方试验机构勾兑，修改试验数据。事实上，不能失败，是国内临床试验试验的一个潜规则。

当年8月9日，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，按下改革快进键。上述地方食药监系统专家分析称,高层赋予了毕井泉相当大的权力和发挥的余地，这让他有“破局”的胆量，以及壮士断腕的勇气和魄力。

当年11月，食药监总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查，8家企业11个药品注册申请不予批准。其中，业内知名的浙江华海药业股份有限公司也给挂出来了。

至此，方才震动制药业，这一次改革是来真的。

至2017年6月22日，毕井泉受国务院委托，向全国人大常委会报告药品管理工作情况时表示，通过2015年7月以来的临床试验数据核查,对203个注册品种、463家临床试验机构开展现场检查,对其中涉嫌数据造假的27个品种、11个临床试验机构及合同研究组织(CRO)予以立案调查,企业自查主动撤回和核查不予批准的注册申请1323个。

改革是全方位的。毕井泉以“铁腕”姿态,带领原食药监总局陆续开启仿制药一致性评价；清理药品注册积压的“堰塞湖”；重新定义新药,推动两办鼓励药物创新36条出台；对重大疾病,临床急需用药开启快速审评审批通道等。

2017年是原食药监总局发布监管政策文件数量最多的一年。毕井泉这样评价2017年的改革成果，“解决了许多长期想解决而没有解决的难题,办成了许多过去想办而没有办成的大事”。

这次改革，是一场重塑中国制药业生态的“大手术”，搅动了整个产业。

三年药改两条线，不乏争议

改革通过两大主线，要达到的的总目标是创新药要新、仿制药要同。毕井泉曾总结为，“就是与国际接轨。”药品上市的基本标准就是新药要“全球新”，仿制药要与原研药质量疗效一致。

第一条主线“全球新”，是在国务院2015年发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中，刷新了“新药”的概念，将新药由原来的“未曾在中国境内上市销售的药品”，升格为“未在中国境内外上市销售的药品”。一字之差，大大提高了未来中国新药的含金量。

2016年启动上市许可人制度试点，鼓励研究机构和人员开展药物研发；在优化审评机制方面，原国家食药总局发布新的优先审评审批的药品类别，鼓励和加快创新药以及有重大临床价值的药物研发。

同时，原国家食药总局还发布多个配套文件和“征求意见稿”，意图简化境外创新药物在国内上市的审批流程，降低国外新药进入中国的政策门槛；实现中国新药研发和上市与全球同步。

第二条主线，是指国产仿制药在质量和药效上达到与国外原研药一致的水平。长期以来，中国市场中存在大量低效，甚至无效的国产仿制药，影响极广，攸关全体国民的生命健康。

药改希望通过仿制药一致性评价，实现国产仿制药对原研药的临床替代，并对医药产业自身的健康产生深远影响。

2016年3月，《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》要求，国家基药目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。

这项举措将很多仿制药企业推到生死边缘。其要求，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种在三年内未完成的，不予再注册；同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种，未超过3家的，优先采购和使用已通过一致性评价的品种。

“一致性评价刚开始的时候推进比较慢、多数企业也不配合，以为又是一阵风。新任药监局局长上任之后，这阵风持续地刮，企业才看到要动真格的了。”一位药企负责人曾告诉《财经》记者。

然而，一致性评价的技术难度相当大。目前看，一致性评价的进度并不理想。截至2018年7月，据国家药监局（CNDA）最新数据显示，仅有57个药品通过一致性评价，占全部289个品种的比例不到20%。

据《医药经理人》总编辑谭勇回忆，毕井泉三年前上任伊始，关心他的人提醒他新人不管旧事，指的是一致性评价，他说人民健康没有新旧。

毕井泉在全国药监局长工作会议上表示，“我国药品产能严重过剩，企业数量过多。部分企业通不过一致性评价很正常。”

有一位药圈人士表示，药改的方向是正确的，但在具体战术上，在具体工作举措上，具有冒进倾向。不考虑国情，不考虑历史，不考虑各方对改革的承受力，诸多改革举措并行，且要短时间出成果，这是符合事物客观规律的改革吗？冒进的、剧烈的改革，是会造成行业的剧烈动荡，旧问题还没有解决，新问题又层出不穷，其实不是促进了改革，反而是影响了改革。

一位在福建从事新药研发的药企总裁对此观点完全不认同，“以这种思路，最好能兼顾各方利益，那啥改革也别做了”，这种反思，连最基本的正面认识都看不到，不要也罢。

该药企总裁表示，3年药改，给业界带来正面引导和变化，正本清源，让业界人士真实感受到了向上的希望，而不再是劣币驱除良币；感受到了实实在在做事，会得到应有的回报。目前业界所担心的，正是这股清流，因为此次事件被打断，那将是医药行业的不幸，更是解决百姓用药问题的大不幸。

谈及仿制药一致性评价2018年完成的目标，多位业内人士向《财经》记者表示，年底完成“289个品种口服固体制剂”目标太难，因此今年底就采取“一刀切”惩罚性措施的可能性比较小。

一些业内人士预判，一致性评价审批的大门在今年底不会关闭，应该还会根据整体审批情况予以宽限，因为这涉及保障国民的药品基本需求。

国产仿制药的药效不足是历史遗留问题，不可能一蹴而就。但在改革的关键时刻，把掌舵的换了，一致性评价工作能够如期完成，遗留了悬念。

让人期待的是，药品的采购、支付端终于开始“接棒”。2018年8月初，国家医疗保障局召开药品集中采购试点座谈会，真正明确了将推动已通过一致性评价的药品逐步替换原研药，降低医药总费用。

这对仿制药一致性评价是重大利好。

从鼓励创新领跑，到严控安全底线？

8月16日晚，国家药品监督管理局紧急召开干部大会，传达中共中央政治局常务委员会会议关于吉林长春长生公司问题疫苗案件调查处理的决定。会议提出，加强风险隐患排查。强化底线意识，坚持问题导向，对药品、医疗器械、化妆品进行全面的风险隐患排查，有针对性地开展集中整治活动，不留死角，不留盲区，坚决守住药品安全底线，坚决维护最广大人民身体健康。市场监管总局局长张茅，国家药监局党组书记、副局长李利，局长焦红出席会议并讲话，局机关司局和直属单位负责人参加会议。

同日晚，市场监管总局的党组会议上，再次强调了对药品安全、风险的严控：

要深刻汲取教训，举一反三，从维护公共安全和国家安全的政治高度出发，加强食品药品安全、特种设备安全和工业产品质量安全监管，加强系统性、区域性风险的分析和防控，确保不发生重特大安全事故，坚决守住公共安全底线，确保人民群众买得放心、用得放心、吃得放心。

这是否意味着政策重心的调整，由鼓励创新转为严守底线？

药品生产质量的底线已经日趋提高。药企近年来感受到的明显变化是，GMP检查越来越严格，国家监管部门的飞检力度加大而且愈加频繁。GMP即药品生产质量管理规范，包括质量风险管理、机构与人员设置、厂房设施及设备、物料与产品、文件管理和生产管理等各方面，旨在对药品生产全过程进行监督。

经数次演进，自20世纪80年代初提出推行GMP，到现行的2010版GMP已经非常细致，加之核查、日常检查和飞检力度加大，有药企质量负责人对《财经》记者表示，现在中国GMP已经属于动态监管，严格程度几乎等同于欧盟水平。

尽管标准提高，但由于多年累积下制药行业“小、散、乱”的格局，行业集中度低，药企在GMP执行上往往参差不齐，个体差异仍很大。

GMP被查出缺陷、GMP证书收回的消息，各省级药监部门频频通报，国家局也经常公布飞检结果，动辄几个药企几十条GMP缺陷被公布。ST长生（002680）8月16日披露，近期，吉林省食品药品监督管理局已收回长春长生狂犬病疫苗药品GMP证书。

很多药企在建设厂房之初会参照欧盟、美国等生产质量管理规范，但问题出在“认证的时候什么都好，之后私自改这改那。”有药企人士直言。

2016年CFDA曾发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，要求药品生产企业对生产工艺自查，看药品的实际生产工艺与报经监管部门批准的生产工艺是否一致。药企应在2017年6月30日前完成在产品种的生产工艺的研究验证、提交补充申请，暂不生产品种应在2017年12月31日前完成上述工作；未按时完成的，应停止生产。

一位行业协会人士曾对《财经》记者分析，药品生产工艺的累积问题也很多，常见的就是药企的工艺变更但疏于申报。药企采用新的生产设备后，也许效率提升、质量优化，但是在药品管理的理念中，这与原来申报的参数、指标等不同。企业申报变更，需要临床等环节的重新验证，时间和成本都需要投入。

目前看，规定时间已过，但上述核查工作并未如期开展。上述行业协会人士透露，个中原因在于监管体系中，连企业原始申报的生产工艺都不够完整，何谈生产与申报工艺一致。过去监管体系的不健全，企业的质量管理也存在沉疴旧疾。

一致性评价政策与工艺核查实则一脉相承，都是着力于提升药品质量的整体水平。药智网总监李天泉认为，企业完成了一致性评价的品种，做生产工艺核查才有价值，否则工艺即使再合规，药品本身都可能无效或不安全。“大胆预测会不会药品生产企业的‘722’核查要来了，药品生产工艺核查拉开帷幕？”

药品监管体制的改革成果，至今在业内广受肯定。清华大学法学院教授王晨光认为，这三年的改革主要集中在药品临床试验和注册上市的监管方面。在此基础上，应当进一步扩展到药品生产、经营、使用方面的全生命周期监管。改革势头不能终止，而应当在科学监管治理的指引下，进一步拓展深化。

在保持政策延续性的同时，今后关注点是否将由药物创新转为生产环节合规建设、从“领跑者”创新药转为整体水平的提升，仍有待观察。