全球抗肿瘤抗体药物发展现状及趋势

编者按：本文来自微信号“火石创造”（ID：firestone-link），记者Winnie，36氪经授权转载。

抗肿瘤抗体药物发展现状

1.1 抗肿瘤抗体占据全球获批抗体药物的半壁江山，市场逐年攀升

抗肿瘤作为目前抗体药物临床应用最广泛的治疗领域之一，从1997年首个抗肿瘤抗体药物利妥昔单抗（罗氏）上市，截止2018年11月，已有35个抗肿瘤抗体药物获批（不包括已退市药物），占所有抗体药物的42.86%。

上市抗体药物不同疾病领域分布（%）

数据来源：FDA/EMA官网，火石创造研究院整理（数据获取截至2018.11）

在已获批上市抗体药物中，抗肿瘤是抗体药物市场占比最大的领域，占据整体抗体药物市场的半壁江山。近年来，随着新抗体药物的研发及已上市抗体药物在肿瘤领域适应症的不断扩展，抗肿瘤抗体药物市场整体增速明显，2017年整体市场达428.06亿美元。

近五年全球抗肿瘤抗体药物市场（亿美元）

数据来源：公司官网年报，火石创造研究院整理（数据截至2017年）

1.2 五大热门靶点占近90%的市场份额，重磅药物迭出

上市抗肿瘤抗体药物涉及二十多个靶点，从上市药物靶点市场分析来看，五大抗肿瘤抗体热门靶点PD-1/PD-L1、HER2、CD20、VEGF/VEGFR、EGFR的抗体药物占据了89%的市场份额。近年来以PD-1/PD-L1和CTAL-4为靶点的免疫检查点抑制剂备受关注，其中PD-1/PD-L1是目前肿瘤药领域最热门的研究方向之一，共有6款药物获批上市，2017年市场达96.78亿美元。

各靶点上市抗体药物及市场份额

数据来源：各公司年报，火石创造研究院整理（数据获取截至2017年）

排名前五的抗肿瘤抗体药物分别为利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、纳武单抗和派姆单抗，在2017年全球市场均达30亿美元以上。

已上市的抗肿瘤抗体药物市场TOP10（亿美元）

数据来源：IMS/各大药企年报，火石创造研究院整理（数据截至2017年）

1.3 全球抗体药物市场高度集中，罗氏凭借多款抗肿瘤抗体位居榜首

根据已上市的抗体药物市场数据及各公司年报所显示的销售额，全球市场达40亿美元以上的企业共有9家，达到百亿级别的共有4家，分别为罗氏、艾伯维、强生和安进，9家制药巨头的抗体药物占据了85%的市场份额。

2017年抗体药物企业竞争格局（占比：%）

数据来源：各企业公司年报，火石创造研究院整理，数据截至2017年

罗氏是全球目前上市抗体药物最多的企业，共有10个抗体药物在销售，且用于多种肿瘤治疗的Herceptin（赫赛汀）、治疗结肠癌等多种癌症的Avastin（贝伐单抗）和治疗淋巴瘤等疾病的Rituxan（利妥昔单抗）均表现稳定，2017年上市抗体药物总销售额达323亿美元，占据抗体药市场份额的26%。

二抗肿瘤抗体药物的发展趋势

2.1 抗肿瘤抗体药物的靶点研发进入百花齐放阶段

根据火石的数据库数据统计，在进入临床阶段的所有抗体药物中，适应症包含肿瘤的抗体新药高达470个左右，共涉及180个以上靶点，占据所有在研抗体药物（826个）的半壁江山。其中以PD-1/PD-L1为靶点的抗体作为肿瘤免疫治疗中的先锋队依然是各个公司追逐的热点。除了已上市的几类热门靶点药物外，在研热门靶点还集中在HGF、OX-40、CD40、ADP、HAVCR2等新型靶点。

临床在研抗肿瘤抗体药物靶点及在研药物数量（2个以上）

数据来源：火石创造研究院整理，数据统计截至2018年11月

2.2 新一代肿瘤免疫检查点抗体成为开发热点

除了已上市的PD-L1、CTLA-4，目前已经发现了TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3）、TIGIT（T细胞免疫球蛋白域和免疫受体酪氨酸抑制基序的蛋白）等其他免疫协同抑制分子，以及数十种具有免疫共刺激作用的新靶点，包括ICOS（诱导性T细胞共刺激分子），OX40（CD134，肿瘤坏死因子受体超家族成员4）、4-1BBL（CD137L，肿瘤坏死因子受体超家族成员9）、GITR（糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体）、CD47（IAP）、CD40（肿瘤坏死因子受体超家族成员5）等，其中CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS等已经进入临床研究阶段，已有多家公司布局，有望为肿瘤免疫治疗带来新的曙光。

2.3 免疫检查点的联合用药正逐渐成为抗肿瘤治疗手段的发展方向

随着免疫治疗的兴起，免疫检查点抑制剂联合用药或与靶向药物、化疗药物等联合用药的尝试层出不穷。目前FDA已批准2项免疫检查点的联合疗法，分别是：BMS的Opdivo+Yervoy， Merck的Keytruda联合化疗药物培美曲塞+卡铂。相比于任意一种单药治疗，联合治疗在患者的ORR与PFS上均展现出了优异的治疗效果。

FDA 已批准的联合治疗组合

数据来源：FDA，火石创造研究院整理

当前，虽然仅有两款PD-1相关联合试验获FDA批准，但根据2018年CRI在《Nature》上发表的一篇PD-1、PD-L1临床相关综述显示，2018年的联合试验相关研究较多，高达1716项，涉及240个不同的靶点。其他常见的联合疗法还包括化疗(283项)，放疗(114项)，放化疗（58项）和靶向治疗。从靶点类别来看，目前CTLA-4、VEGFA、CD20、LAG-3、CSF-1R等最为热门。

2018年临床相关试验数量及靶点情况

数据来源：《Nature》，The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors

2.4 新型技术抗体药物，掀起肿瘤治疗新的研发热潮

目前，随着连接技术的成熟和先导ADC药物的上市，ADC已经逐步成为肿瘤治疗的新型有效手段。随着罗氏 Kadcyla 的成功，最近几年，全球已经掀起了抗体偶联药物（ADC）的研发热潮，研发管线火热。热门靶点包括HER2、EGFR、CD19和CD19等，目前，已有10款以上ADC药物进入临床后期阶段。

目前部分处于临床后期阶段的抗体偶联药物

数据来源：cortellis数据库，火石创造研究院整理（截至2018年10月）

根据全球知名市场调研公司Research & Markets发布的一份新报告结果显示，未来10年，预计将有7-10个ADC新药上市，2024年ADC市场规模将达到100亿美元。

三小结

随着癌症发病率的持续上升，抗肿瘤药物已成为制药领域最大的细分市场，药物种类繁多。抗体药物是继手术、放疗和化疗之后的第四代肿瘤治疗方法之一，也是创新研发的焦点。目前，国际上抗肿瘤用药以靶向药物单抗占据主要的市场，未来随着新型技术和抗体组药物的不断发展和深入，许多新的靶点、新型抗体以及抗体药物联合方案将被源源不断地研发并投入使用，未来以抗肿瘤药物为核心的抗体药物仍具有巨大的发展潜力。