陈凯先院士：从仿制药到创新药，中国距离医药强国还有多远？

一直以来，新药研发的道路上都是充满着挑战和不确定，以及机会。

刚刚过去的2020正是“重大新药创制”国家科技重大专项（2008年启动）的收官之年，在专项实施的12年内，我国医药产业取得了累累硕果，诞生了60多个I类新药，极大地改变了中国生物制药落后的局面。

对此，中国科学院院士、重大新药创制国家重大科技专项技术副总师陈凯先近日在BTK抑制剂新药奥布替尼上市发布会上对其进行了系统性汇报。

陈凯先院士回忆，上世纪80年代，我国药物研究和医药产业一直以仿制为主，新药研发时间长、投入大、风险高，企业没有实力也没有意愿研发新药，科研单位的创新能力也比较薄弱，新药的发现主要依赖随机筛选，好比“碰运气”，成功率很低。

经过几十年的发展，中国的创新药成果竞相涌现，逐步向创制医药强国迈进，大大降低了药品价格，为节省医保的支出、降低患者的负担做出巨大的贡献；与此同时，中国和全球医药强国的差距正在逐步缩小，中国医药创新力几乎跃升到世界第二梯队。

他指出，目前生命科学正经历第三次革命和进入大数据时代，整个产业迎来新的历史性机遇；另外，药物发现的新策略、新技术也不断涌现，药物研究进入策略、方法、技术都在革命性变化的时代。中国可以把握这一机会，期望到2035年，中国的新药研发能进入世界第一梯队。

中国科学院院士陈凯先

以下为演讲实录，经36氪整理发布

今天跟大家交流的题目是《以创新驱动我国生物医药跨越的发展》，一起来看一看生物医药科技创新前沿和我们国家发展态势。我想从三个方面和大家一起来回顾一下我们当今所面临的科技创新，以及生物医药领域所面临的机遇和挑战。

当今的生命科学发展呈现出一些非常显著的趋势：

• 一个趋势是当今生命科学正在经历第三次革命。

第一次革命是上世纪五六十年代，以核酸双螺旋结构发现确定了生命科学中心法则，开启了分子生物学、细胞生物学的时代；第二次革命是上世纪末，本世纪初关于人类基因组测序结构功能的研究，所开启的系统生物学的时代；当今生命科学正在经历第三次革命，即学科的会聚，convergence——过去生命科学是生物学家的事情，今天包括物理学、化学、材料科学、信息科学、工程科学，各个方面都加入到推动生命科学发展的队伍中。

• 第二个趋势就是进入了大数据时代，实现对生命科学系统性质的认识。

过去，我们对生命科学往往是在一些局部、片断、现象上来认识生命科学，今天是在更加完整的、系统性的基础上，由观察到分析，由分析到系统，由系统到重建，以分子生物学，基因组科学为代表；另外还用工程的手段来改造和利用，比如像基因工程，再生医学，人工智能，合成生物学，3D打印等等。

在这个大背景下，生物医药、科技创新也出现了一些前沿研发热点，像精准医学和个性化药物的开发，基因编辑技术，肿瘤免疫治疗，CAR-T为代表的细胞治疗，生物大数据与人工智能，再生医学与干细胞技术，抗体偶联药物开发等。

其中涉及到的方法很多，我简单谈几个。

一个是蛋白激酶靶标，这跟传统上针对肿瘤所研究的药物，所针对的靶标是不一样的，这些蛋白激酶的靶标开创了肿瘤靶向治疗的时代。近一二十年发展比较关注的新的靶点，这些靶点的基础上有一些新的药物涌现出来，像BTK的抑制剂；同时，很多药物发现的新策略、新技术也不断的涌现出来，层出不穷、日新月异，推动今天进入了药物研究的策略、方法、技术革命性变化的时代，像大数据、人工智能为基础的精准药物设计、靶向GPCR、例子通道等膜蛋白的新药发现技术，PPI等等。过去是一个药物针对大分子：一个酶/一个受体发挥作用，今天可以用一个小分子干预两个大分子，蛋白和蛋白之间相互作用，这样新的技术发展是非常之快的。

下面我想讲一讲创新深刻改变我国医药产业发展的格局。

过去十多二十年，可以说是中国生物医药产业不断用创新来驱动、崛起的一个时期，深刻地改变了我们今天医药研发和产业发展的面貌，主要是以重大专项的实施来跟大家做一个汇报。

重大专项是2008年开始实施的，到前几天，到2020年年底正式完成。它是作为我们国家中长期科技发展计划的重要组成部分，实施了一批重大的科技专项，其中包含重大新药的创制这样一个项目。这个项目主要有三个方面的目标：

• 一个是要为人民的健康，日益增长的临床需求来提供更好的药物，十大类疾病，包括肿瘤、心脑血管疾病等等十大类；

• 第二个目标是提高我们国家新药研发的能力和产业化的能力，来构筑我们国家药物创新的体系；

• 第三个目标是要保障人民健康，促进医药产业的发展。

记者拍摄

概括起来讲，就是要使得我们国家长期以来，以仿制为主的国家逐渐变为创新为主的国家，实现历史的转变——从医药市场大国能够变成一个医药科技强国，实施到今天取得了非常重大的成果，统计下来这个项目支持了三千多个课题，中央财政投入233亿，加上企业投入和地方政府的支持，是前所未有的强有力的推动。

这个推动取得了丰硕成果，第一方面我们研发了一批新药，我们到2018年年底有41个新药，其中特别是2018年这一年就有十个，发展的速度还是非常快的；不光是数量在增加，有些创新水平还是相当高的，像罗沙司他，它是2019年诺贝尔奖的一个成果，就是细胞缺氧的机制这样一个技术研究的成果，这个新药首先在中国上市，这标志着中国在药物研发中间不但有跟在国外后面追赶，也有一些我们国际上走在前面的。

记者拍摄

2019年，在2018年的基础上，我们又增加了这些，2020年现在统计下来是十五个，目前还在统计。奥布替尼在2020年12月15日也获批上市，这是重大专项取得的一个标志性的成果。最近几年我们每年都有十几个新药上市，全世界新化学实体药物，就是我们讲的一类新药，这样的药物一年全世界出几十个，多的年份是五六十个，少的年份是二三十个，中国一个国家能在全世界格局中间占到十个、十几个这样的份额，应该讲是体现了我们国家药物创新的能力还是有着非常长足的进步的。

我们大家回想一下，1985年中国开始实施了新的药品登记办法，包括一类新药不仅要中国新，而且要全球新，要有新的化学结构。原来中国没有这个结构，国外有，我们仿制进来也是新药；1985年就要求一定要有新的化学结构，所以1985年到2008年，中国符合这个条件的创新药是5个，差不多5年出一个，现在一年要出十几个，这标志着中国创新药物的能力有了非常巨大的进步。

像埃克替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、吡咯替尼、安罗替尼，我们国家发展非常之快，这些药的发展能够使我们大大降低进口药的价格，节省医保的支出，降低患者的负担做出巨大的贡献；还有像西达本胺，也是抗肿瘤的新药；康柏西普融合蛋白类药，治疗眼底黄斑变性，它在市场的份额已经超越了国外的进口产品；还有像丹诺瑞韦钠针对病毒性肝炎，过去这样的疾病没有办法根治，用了药之后效果不错，一停药效果就反弹，前几年研发出来了这个药物能实现彻底根治；再如特瑞普利单抗，2018年12月份上市，这些药物推动我们国内进入肿瘤免疫治疗的时代；还有今天发布的奥布替尼，是潜在同类最佳的BTK抑制剂。

有这样优良的性质，这跟它的研发思路是分不开的。我这里简要列举了一下，在同类药中，怎么样在结构的改造上创新出一个新的、更好的药，包括更小空间的夹角，更小的氢键位点，去除手性，提高了它的基本选择性，我想这是第一。

第二，初步建成了药物创新的体系，包括综合性平台，企业平台和单元平台，包括GLP、GCP，资源性平台等等。这些平台的建设大大提高了我们药物研发的技术水平和规范性，不但是技术能力提升了，而且在遵守的规范、标准这些方面都跟国际接轨，使得我们能够顺利融入到国际的新药研究这样大的环境中。

第三，带动了医药产业快速发展，我们医药产业企业的快速增长，医药产业结构的变化。我这里特别举一个例子，就是全世界医药企业50强，过去中国从来没有企业能够进入到世界医药50强，2020年发布的榜单中，中国有4家，全世界排名第三，和德国一样，都有4家，日本有10家，美国有15家，标志着中国医药产业发展的一个巨大的进步。当然这4家还比较小，加起来还不如人家大的企业一家，还需要进一步努力。

我们国际化水平不断提高，我们国产药品和疫苗获得国际准入，国产药品到国际做临床试验数量持续增加，技术平台国际认证与国际接轨，疫苗监管体系通过了WHO的评估，国际成果转让与合作更加广泛，最近我们有几百个品种可以到发达国家市场去试验，这也是很不容易的。

总体而言，重大专项实施十多年，中国的药物创新、医药产业的发展，出现了巨大的变化，成功的转型，在国际上也引起很大的关注，认为是中国的高新技术产业中，生物医药崛起是非常引人瞩目的领域。

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我们创新生物医药开启收获之门，创新水平不断提高，比如说PD-1单抗，新的单抗，双特异性抗体，还有小分子偶联药物，这些发展都呈现很好的势头。国产小分子靶向药我特别想讲，过去我们研发滞后，过去若干年我们很多药物跟国外差距很小，大体同步，我这里列了BTK抑制剂、第三代EGFR抑制剂，PARP抑制剂，CDK4/6抑制剂。

最后，讲一讲未来，我们面临新的阶段和新的要求，我们到2017年中国医药市场已经是全世界第二位了，在药品生产数量、重量、吨位早是世界第一了，一年生产几十万吨，但我们药大部分是仿制药，价值比较低，创新药比例比较低，市场价值上和美国还是有巨大的差距的。

麦肯锡2016年分析全世界医药创新研发水平，有三个梯队，第一梯队是美国，全球新药研发50%以上是它；第二梯队是日本、英国、德国、瑞士等等这些国家，每个国家对世界新药贡献大概是5%—12%；中国和韩国、以色列、印度等等这些国家，大概处在第三梯队的状态，每一个国家对世界新药研发的贡献在1%—5%，全世界100多个国家绝大部分没有什么新药研发的能力。

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2018年麦肯锡又做了一个分析，发现情况有重大的变化。中国对全球上市前研发贡献占到7.8%，研发了多少新药，新药还没有上市，在临床前，临床一期、二期、三期，占全世界药的7.8%，跟第二梯队的国家相比，我们大体上也不差，跟他们相当；另外就是这个国家一年批准的上市新药占全世界的比重，我们占了4.6%，比其他一些国家，中国跟第二梯队国家大体相当，标志着中国创新药物的能力已经在国际上差不多跃升到第二梯队的行列中间了。

中国新药研发格局正在发生巨大的变化，长期以来我们说中国企业活力不足，创新能力不足，主要依靠仿制，今天我们看到创新能力在增强，而且企业逐步成为创新的主体。一批海归学者又创新又创业，把这两者结合起来，发挥了非常重要的作用。这应该是我们国家生物医药领域中战略性的力量。

另外，我们国家医药产业正在进入一个创新跨越的新阶段，我们建国以来70年，第一个阶段可以讲是跟踪仿制阶段，建国初一直到上世纪90年代，基本上是依靠仿制药，我们生物药基本为零；到了90年代，中国要加入世贸组织，要跟美国、欧共体、日本签订知识产权保护协定，中国面临着一个重大转折，我们不能再无偿仿制新药了，所以我们在推进新药创新，创新体系，这是模仿创新的阶段；到今天成绩斐然，我们一年有十多个，到现在为止，十多年有五六十个一类新药创新出来。

药是新药，化学结构是新的，有我们自己的知识产权，不侵犯人家的专利，但是它所依据的靶点，依据的作用机制还是人家先发现的，所以说从这一点来讲是模仿的创新，me-too，me-better fast follow，未来希望能做到first in class由中国人先研发，研制，希望下面有重大的发展。

肿瘤药不同时期有不同的发展，有研究的热点和前沿，不同的类别，这中间大家看到基本上没有中国人的发现，中国有新药，但是没有自己的发现，很少有first in class原创新药。我们争取到2035年能缩小一点跟美国的差距，能够有一些自己的自主创新、原始创新。

所以提出几条建议：

• 第一条，完善我们国家创新体系的定位和布局，过去我们从发现药开始往下做，药的靶点、作用机制哪里来，基本上是模仿国外，所以我们要加强上游的研究，不断发现更多的新靶点，新机制。

• 第二条，加强基础研究，主动对接科技前沿新突破，开拓新药研究和产业发展新方向，不断更新药物研究理念，创造医药产业新形势、新业态。

• 第三条，同时我们要加强学科交融，交叉汇合，不断学科交叉，创造新的科学、新的技术、新的方法。

• 第四条，两手都要硬，一方面跟踪国际新热点，不能拉开差距落后；一方面立足中国国情，加强自己优势的发挥，譬如中药和天然药。

• 第五条，加强应对重大突发公共卫生事件的药物研发攻关，疫情使我们认可认识到，死亡人数跟肿瘤什么的相比不算多，但对社会的影响非常巨大，是一个重大问题。

回顾一下我们国家创新药物的研发取得了重大成绩，目前也还存在着一些短板：一个短板是原始创新不够，第二个还存在一些短板和瓶颈，比如说临床研究，整体规模和临床研究的水平都有待进一步提升；还有创新的政策环境有待优化，过去几年，国家政策环境的改善，药企和研发单位应该讲都还是身有体会的，都是有获得感的，但也还存在着很多难点、痛点，还需要进一步完善、解决。

面向未来，我们提出了一些新的目标，希望到2035年，我们新药研发能进入世界第一梯队；能缩小跟美国的差距，能形成结构完备、运行高效的创新体系；能产生一批在全球引领的、原创的新药；能形成一批大型的医药企业；能满足我们国家的健康需求；能推动我们生物医药产业成为一个强劲的，有支柱的产业。