干细胞、基因编辑距离临床商业化有多远？这是一份顶尖科学家的解答

2019科学•亚洲生物医药先进技术高峰论坛于11月4-5日在北京中关村生命科学园召开，为期两天的论坛整体规模达到800余人次，吸引了来自中国、美国、日本、新加坡等国的20余位生物医药领域的科学家、企业家与学术界专家，阐释了在基因编辑、干细胞技术、疾病建模、诊断与治疗等方面的最新研究发现。以下是36氪的整理。

基因编辑

一方面，CRISPR Cas9的出现使得基因编辑又回归热点；另一方面，基因编辑距离商业化落地仍有距离，一些投资人虽然看好这个技术但还不打算出手，又贺建奎打破伦理的实验带来了负面影响。

斯坦福大学教授亓磊博士是CRISPR技术的早期开发人员和领头人之一。他发明了dCas9分子技术，并共同发明了CRISPR干扰/激活（CRISPRi/a）技术。他还是美国加州大学CRISPR基因编辑技术专利的共同发明人。

论坛上，亓磊博士分享了基因编辑之外的基因组策划和研究：“基因组的合成操作是了解生物体基因组成的关键，给疾病的治疗带来巨大的前景。尽管CRISPR技术在基因编辑方面取得了重大进展，但基因组工程的定义仍处于初级阶段。我们研究了使基因组工程超越编辑的新能力的技术。为了达到这个目的，我们开发了核酸酶死亡的dCas9系统，从细菌Cas9核酸酶中重组而来。我们展示了它在转录控制和基因组表观遗传修饰中的应用，并扩展了基因组工程在细胞核三维空间中控制基因位置的能力。”

“我们发现dCas9介导的系统可以实时成像基因编辑和染色体重组的结果。我们将CRISPR工具与合成生物学相结合，开发了基于dCas9调节器和受体传感器或启动子的多输入输出（I/O）基因装置。我们发现，使用I/O设备进行细胞工程可以促进更好的免疫治疗，以识别和杀死癌细胞。新的基因组工程可以获得前所未有的基因组学知识，丰富我们的基因治疗方法。”亓磊博士表示。

东京大学教授Osamu Nureki，他带领的研发团队有三个主要的研究项目：膜通道和转运体、RNA沉默和CRISPR/Cas系统、以及慢性炎症。特别是，他的团队在Spring-8同步加速器中率先采用脂质体立方相结晶法和微焦点束对膜蛋白进行高分辨率晶体学研究。

Osamu Nureki教授探讨了基于CRISPR的分子机制及结构的基因组编辑工具，向医学应用的发展。CRISPR相关核酸内切酶Cas9可通过单导RNA（sgRNAs）定位于特定的基因组位点。Nureki教授团队已经解决了Cas9的晶体结构，从5个来源（984 a.a. 到 1,629 a.a.），以原子分辨率与sgRNA及其靶DNA复合。这些高分辨率结构结合功能分析揭示了Cas9靶向RNA的分子机制的普遍性和多样性，揭示了PAM识别的独特机制。在此基础上，Nureki教授团队成功地改变了PAM识别的特异性，为合理设计新的、多功能的基因组编辑技术铺平了道路。

启函生物CEO、eGenesis公司联合创始人杨璐菡博士也在论坛现场做了分享，这两家公司的核心技术是将CRISPR-Cas基因编辑应用于异种移植。杨璐菡博士表示，异种移植是缓解人类移植器官短缺的有效途径。猪与人的免疫相容性和猪内源性逆转录病毒（PERVs）跨物种传播的风险，阻碍了该方法的临床应用。用CRISPR-Cas9灭活猪原代细胞系中的所有PERV，并通过体细胞核移植产生PERV灭活猪。

“我们的研究强调了PERV灭活对防止跨物种病毒传播的价值，并证明了PERV灭活动物的成功生产解决了临床异种移植中的安全问题。利用我们的基因组编辑平台，并在PERV灭活猪的背景下，我们正在创建具有先进的免疫修饰，以解决免疫和功能相容性问题的猪。”杨璐菡博士说道。

干细胞技术

干细胞具备着一股“神奇力量”，被称为21世纪再生医学最有前途的领域。科学家们的研究多数还处于实验室阶段，干细胞还披着一张神秘的面纱。

36氪此前做过干细胞市场的解读，目前全球上市的干细胞药物仅有十余个，美国、日本和欧洲国家在此领域的研发更为领先。在国内，超过12条干细胞药物管线已被CFDA批准，超过115家研究机构通过了干细胞临床研究机构的备案。

2012年的诺贝尔奖颁给了干细胞领域的专家山中伸弥教授，此后相关的临床研究大量涌现。与此同时，也有一些人看到了干细胞的巨大商机，想要分一杯羹，号称“干细胞”实则在做虚假宣传。为了遏制乱象，2015年我国出台了严格的政策——《干细胞临床研究管理办法（试行）》。这被认为是目前为止最严厉的政策。

北京大学教授邓宏魁的研究重点是人体多能干细胞的体细胞重编程和谱系特异性分化。他的实验室还探索了控制细胞命运和功能的化学生物学方法。他的小组是第一个公布用化学方法诱导多能干细胞的小组。

邓宏魁教授认为，化学方法是一种非整合的方法来调节表观基因组，并且是多用途的，因为它以协同的方式提供分子靶点的时空编排，这是操纵细胞命运的简单方法，有利于临床翻译。

邓宏魁教授分享了实验室的最新进展：“最近，我们采用这种方法来促进分化细胞的功能成熟和维持。我们已经能够在体外产生大量有能力的人肝细胞。这些细胞与新近分离的原代人肝细胞高度相似，在功能上与之竞争，用于一系列体外应用，包括药物代谢活性、毒性预测和乙型肝炎病毒感染模型。此外，为了将这些细胞应用于急性肝衰竭的治疗，我们开发了一种新型的生物人工肝系统，该系统在使用大型动物模型进行临床前研究中显示出了很高的疗效。”

2019科学•亚洲生物医药先进技术高峰论坛作为北京国际学术交流季活动主体之一，其指导单位为北京市科学技术委员会，学术主办单位为《科学杂志》/美国科学促进会，联合主办单位为清华控股TIE国际创新走廊、中关村生命科学园，承办单位为昌平区未来科技创新中心、智翎清创，战略合作方为中关村生命科学园发展论坛2019。

延伸阅读：探索“长寿的秘诀”，36氪带回了欧美的「长寿抗衰老」科技