焦点分析 | OCA上市申请被拒，NASH创新药走向大众化“凉凉”？

近日，FDA发布有关奥贝胆酸（OCA）用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）所致纤维化的新药申请（NDA）的完整答复函（CRL）。

CRL表示，根据已审查的数据，FDA已确定基于替代的组织病理学终点的OCA的预期益处仍不确定，且未超过潜在风险来支持加速批准治疗NASH导致肝纤维化的患者。FDA建议Intercept从正在进行的REGENERATE研究中提交其他中期分析后的有效性和安全性数据，以支持潜在的加速批准，并且该研究的长期结果阶段应继续进行。

简单来说，就是OCA的上市申请被拒了。短期内，规范性市场针对的NASH新药走向大众化的希望破灭。在全球范围内，印度药品管理局在今年3月批准了印度制药企业Zydus Cadila旗下Saroglitazar用于治疗NASH的上市申请，但并未激起太大的水花。

要知道，在NASH适应症领域的开发进度上，OCA可是一马当先——2015年1月被FDA授予了治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性药物资格，成为全球第一个进入III期临床的NASH药物，它也是目前唯一在III期临床获积极结果的NASH疗法。

早在2019年11月，FDA就接受Intercept递交的相关NDA，并且授予OCA优先审评资格。彼时曾有业内人士断言，2019年有望成为NASH创新药走向大众化的关键节点。但如今看来，这样的预计还是太过乐观。

受此影响，Intercept昨日股价盘前一度暴跌38%，市值从25亿美元跌至15亿美元。Wells Fargo也将Intercept评级从增持下调为持股观望，目标价从146美元下调至46美元。

多次败北与火热的研发

紧随OCA其后的还有PPARα/δ双激动剂、ASK1抑制剂、ACC2/5抑制剂、泛Caspase抑制剂、ACC抑制剂、FGF19/21大分子等一系列在研产品，它们在不同规模二期试验中也表现出一定的单药效果。

相应地，OCA的“败北”也并非孤例。

今年5月11日，Genfit公司公布了旗下在研NASH新药Elafibranor的III期临床结果：在1070例NASH患者治疗的RESOLVE-IT 研究中，每天接受120mg Elafibranor的治疗组经72周的治疗后，在NASH组织学症状及不加剧肝脏纤维化等主要终点方面较安慰剂组未能达到显著性改善，临床试验失败，随后Genfit公司的股价应声大跌。

这也进一步表明，NASH虽然是现在最大未满足医疗需求之一，但相关理解和干预手段的探索尚在非常早期。

屡战屡败，屡败屡战是新药研发界的常态，NASH也不外如是。根据汤森路透最新检索NASH研发管线，有约190个靶点，三期有6个，处于二期的30多个，处于一期的20多个，随时间推移管线会明显增加。

在丙肝被攻克之后，NASH药物市场被视为制药行业为数不多的蓝海之一，相关的新药研发似乎成为一种热潮。

其中不仅有诺华、辉瑞、礼来等大型跨国药企有在研管线；也有不少国内的明星公司或新兴创业公司涉足，譬如歌礼制药、正大天晴、天士力、微芯生物、拓臻生物、派格生物、君圣泰、道尔生物、先为达生物、众生药业、广生堂、中国生物制药、科伦药业、康哲药业等，纷纷加入NASH新药研发的战局。

其中，歌礼制药的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂用于治疗 NASH 的临床试验处于Ⅱ期阶段，在上市公司中进度最快。

NASH究竟是怎么火起来的？

据了解，NASH是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。若不加干预，NASH最终可能发展为肝硬化甚至导致死亡。

老龄化的加剧，肥胖和2型糖尿病患者人数的升高与一些其他相关因素的恶化导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)——NASH的前驱疾病——在过去的数十年里的发病率爆发式的增长。

美国国家卫生统计中心的数据表明，约有2-5％的美国人患有NASH，另外10-20％的人在肝脏或脂肪肝中有脂肪堆积；在中国大约有2-3亿NAFLD 患者，估计NASH患者超过3000万。

另外，2014年，德意志银行发布报告，预测全球NASH治疗药物市场的规模到2024年将超过300亿美元；EvaluatePharme则预测，全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元。NASH也因此吸引了工业界竞相展开巨额投资。

商业化道路多艰

不过，OCA此次NDA的败北，注定给这个行业投下一段不短的阴影。

而研发风险大还是其一，即便获得上市入场券后，NASH新药的商业化道路也仍旧艰难。

据了解，NASH目前还没有一个公认可靠的诊断方式，主要依赖肝穿刺进行病理确认。目前NASH进程主要通过包含脂积存，炎症和细胞气球样变性的NAS评分，以及纤维化评分来判断。

而诊断NASH的复杂性在于患者往往伴随多种并发症。NASH通常与肥胖密切相关，同时也与其他如糖尿病、心脏病和高胆固醇等许多疾病相关。尽管NASH可能最终会是致命的，但这类慢性疾病可能需要几十年才能产生不良影响。

通常情况下，患者并不会表现出明显的症状，直到肝脏的疤痕进展为肝硬化，到那时唯一的治疗选择是肝脏移植。也因此，有些医生会认为患者更有可能死于心脏病发作而不是肝脏衰竭，他们会想，是否真的需要现在就治疗NASH。

NASH药物也需要有明确的商业策略，即需要提供一个明确的理由来说明为什么现在就要开始治疗NASH，特别是存在诸如糖尿病和心脏病这样并发症的患者。

此外，由于诊断具有高度侵入性，医生可能会进一步排斥诊断NASH。而唯一能确定患者是否患有NASH以及患者目前处于肝纤维化哪个阶段的办法，就是进行肝脏活检；除非必要，医生不太可能进行这种侵入性的检测。因此，如果药企希望获得市场成功，可能意味着开发出侵入性更少的诊断方法，并将其引入市场。

另外，市场教育也是重中之重。要知道，NASH依然是一个新兴的陌生领域，人们对它的机制研究、诊断、治疗甚至对其危害的认知依然有很多不足之处，市场并不能一夜之间就能发展起来。