科学研究：氯胺酮如何帮我们对抗抑郁症?

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编者按：氯胺酮就是所谓的“K粉”的主要成分，氯胺酮最早被作为麻醉剂来使用，后来由于其致幻的效果，被用来当做一种“毒品”，直到近来科学界发现它有抗抑郁的效果，才算为其“正名”。传统的抗抑郁药物通常见效比较慢，且不是对任何人都有用。新的研究提供了证据表明，氯胺酮可能对重度抑郁症是一种安全、快速而有效的治疗方案。美国和欧盟已经批准了含有氯胺酮的鼻喷雾剂，用于其他疗法无法产生作用的抑郁症患者。但氯胺酮也有缺点，虽然它见效快，但是疗效持续时间短。一些专家将氯胺酮视为一种工具，用来揭示抑郁症的生物学原因，而且或许有朝一日，它可以真正治愈抑郁症。本文译自Medium，作者Lauren Tanabe，原标题为Ketamine Is Revealing a New Understanding of Depression and the Brain ，希望对您有所启发。

“有些人说，氯胺酮（ketamine）让他们感觉像棉花糖。”

初次会诊时，治疗师通过电脑屏幕向我解释道。我自己也问过几个人氯胺酮是什么感觉，每次我得到的答案都略有不同。但总的共识是，它会让我感到飘浮，我可能会看到一些东西，我可能会感到放松或不安。而我最大的恐惧是，在体验过程中会有恐慌发作。“针对这点，我们也可以给你一些治疗方法，”治疗师向我保证。

我的抑郁史有将近20年的时间了。我已经不记得不沮丧是什么感觉了，面对任何事情，我都忍不住去想可能出现的最糟糕的结果。我决定去寻找一种新的治疗方法。

西酞普兰(Celexa)、来士普（Lexapro）、阿米替林（Elavil）、欣百达（Cymbalta），这些药我以前都试过，但都没成功消灭我大脑里的抑郁。随着年龄的增长，我的抑郁症引发了焦虑和恐慌。成为一个母亲使这一切都达到了极限。然而，医生还是继续给我开这些同样的药物。“这些没用，”我抗议道。“我们必须不断尝试不同的方法，”他们会回答。

几乎所有的抗抑郁药都符合20世纪50年代出现的关于抑郁症的单胺假说。该假说认为，抑郁症是由大脑中一种叫做单胺类神经递质的化学信使水平较低引起的，其中包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。这个想法很简单：增加大脑中的这些神经递质水平，逆转抑郁。

为达到这一目的而开的处方药物分为几类，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs) 、以及较老的三环抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。它们都会影响一种或多种单胺类神经递质。但这些抗抑郁药物通常见效比较慢，减轻抑郁症状可能需要几周到几个月的时间。

而且问题是，这些药物只对大约一半的人有效。

2019年发表在《神经元》(Neuron)杂志上的一篇综述认为，在过去几十年里，由于狭隘地关注这些神经递质及其在抑郁症中的作用，科学家错失了识别抑郁症其他神经生物学原因的机会，因此也错失了潜在的新治疗方法。作者说，除了单胺类神经递质之外，“早就有线索”表明大脑中的一些变化与抑郁症有关。例如，BDNF的增加可能是由单胺途径外的信号传导引起的。事实上，虽然抗抑郁药可以增加这种生长因子，但它可能更像是一种微妙的变化，而不是缓解抑郁症所需要的巨大变化。

因此，典型的抗抑郁药对许多人不起作用就不足为奇了。STAR*D试验是被引用最广泛、规模最大的关于常见抗抑郁药物疗效的研究之一，该试验显示，在接受几种不同抗抑郁药物治疗的患者中，超过一半的人仍持续有症状。“其中很大一部分人复发了。显然，这些抗抑郁药物并没有我们想象的那么有效，”北卡罗来纳州大学医学院(North Carolina School of Medicine)精神病学副教授、精神病学家罗伯特·麦克卢尔医学博士(Robert McClure, MD)说。

当这些药物被美国食品和药物管理局(FDA)批准时，是基于显示药效的数据，他说，“但当这些研究以更科学的方式重复进行，而不是在制药公司试图让FDA批准治疗的背景下进行时，我们发现，这些治疗方式并不像所认为的那样有效。”

1.  超越"单胺假说"

除传统的单胺类神经递质药物外，治疗抑郁症的药物还包括氯胺酮和致幻剂（psychedelics）。严格来说，氯胺酮不是一种迷幻药，而是一种麻醉剂，尽管它能引起幻觉和精神游离。根据医学博士、精神病学家、布鲁克林思维集团（Brooklyn Minds）的首席执行官和联合创始人卡琳·麦克米伦（Carlene MacMillan, MD）的说法，它们影响大脑的方式也可能是重叠的。

氯胺酮等药物可以迅速触发神经可塑性，即神经元之间的连接的重建和加强，以及大脑自我重组的方式。它们还抑制了大脑的默认模式网络(DMN)，该区域被认为与内省和走神有关。当这种联系平静下来时，“大脑的前意识、情感和原始部分会在体验过程中占据中心位置，”麦克米伦说。“正是在这个空间里，我们看到了新的联系和视角的转变。”

迈克尔·波伦(Michael Pollan)的《如何改变你的想法》(How to Change Your Mind)一书描述了理解迷幻药的另一种方式。他把大脑被比作覆盖着雪橇痕迹的雪山。在这个类比中，雪橇就是思想。随着时间的推移，某些滑雪道变得很深，很难走其他路线。这些深沟代表了经过最多的神经通路，这些通路恰好经过DMN。迷幻药的作用就像一层新雪，抹去之前的痕迹。这允许人们在新的方向上旅行，在大脑中进行新路径的创建。

我诊所的治疗师在描述氯胺酮的作用时也用了“新雪”这个比喻。这种药物可以在大脑中建立新的神经连接，创建不同的思维方式。“试着不要带着恐惧去接近它，而是要带着好奇去接近它，”她解释道。

2. 氯胺酮——游戏规则改变者

氯胺酮不是一种新药。它产生于20世纪60年代，在越南战争期间作为麻醉剂迅速流行起来。氯胺酮的全名为 2-邻氯苯基-2-甲氨基环己酮，是苯环已哌啶（PCP）的衍生物。因为其物理形状通常为呈白色粉末，而英文名称的第一个字母是K，故俗称K粉。在医学临床上一般作为麻醉剂使用。在过去几十年里，它身上的标签经历了从麻醉药到毒品再到抗抑郁药的转变。“你可以在手术中使用氯胺酮，这基本上是通过关闭大脑皮层来实现的，”麦克卢尔（McClure）解释说。

但直到几十年后，科学家们才开始考虑这种药物是否也可能是一种有效的抗抑郁药。与针对单胺类的药物不同，氯胺酮通过一种不同类型的神经递质谷氨酸起作用。神经元上识别并受谷氨酸影响的特定蛋白包括N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体。像氯胺酮这样的药物可以钝化NMDA受体的活性，似乎可以改善啮齿动物的应激反应。然后，耶鲁大学的研究人员发现，氯胺酮可以缓解人们的主要抑郁症状。2006年，人们发现氯胺酮对那些已经尝试过（但未成功）6种以上抗抑郁药的患者也有同样的效果。它还能有效抑制自杀念头。

“氯胺酮是一个极大的游戏规则改变者，”麦克卢尔说。“很多很多年都没有新的治疗抑郁症的药物了。”

氯胺酮的效果也更快。麦克卢尔说：“任何服用过口服抗抑郁药的人都知道，它需要六周时间才会起作用。而如果你使用氯胺酮，人们可以在24-48小时内体验到症状的改善。”

但因为氯胺酮并不是新药物，因此不可以申请专利，也难以赚钱。所以制药公司争相开发其他药物，模仿氯胺酮对NMDA受体的阻滞作用。2019年，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂(简称Spravato)获得了FDA的批准。

麦克米伦说：“对于接受氯胺酮[静脉]注射的患者，有效率一般在50-80%之间。”与传统的抗抑郁药相比，Spravato的效果也更好。一个月的治疗后，艾氯胺酮的一般反应率为53-69%。

麦克卢尔指出，目前还没有大规模的正面对比试验，所以很难说哪一个效果更好。静脉注射氯胺酮更容易为患者量身定制，但由于静脉注射氯胺酮仍被认为是“实验性的”，所以鼻喷剂更有可能被保险覆盖。

3. 氯胺酮不是一种治愈方法，而是一种工具

一些专家将氯胺酮视为一种工具，可以揭示抑郁症的生物学原因，或许有朝一日可以治愈抑郁症。“氯胺酮为我们提供了一个前所未有的机会，来研究大脑迅速在数小时内从严重的抑郁症转向改善情绪，”医学博士埃阿卜杜拉（Chadi Abdallah）说，他是贝勒医学院精神病学和行为科学系精神病学副教授，以及军事创伤后应激综合征神经精神病学主席。

氯胺酮对大脑的影响仍在研究中。但大多数科学家都认为，这与谷氨酸有关，谷氨酸是大脑中最丰富的神经递质，也与抑郁症相关区域神经元之间的联系加强有关。麦克米伦喜欢把氯胺酮想象成给花园施肥。他说：“氯胺酮能很快增加大脑额叶区神经递质谷氨酸的活性，而这一区域在抑郁症时是不活跃的。这导致该区域神经元之间形成新的连接。”

抑郁症引起的突触缺失可能会破坏氯胺酮可以恢复的某些大脑网络，至少是暂时的。

范德堡大学(Vanderbilt University)的药理学教授、范德堡脑研究所(Vanderbilt Brain Institute)所长丽莎·蒙特贾(Lisa Monteggia)博士和她的实验室正在精心绘制氯胺酮与NMDA受体结合，并阻断其活性时的情况。根据蒙特贾的说法，这些感受器的位置可以显著影响神经元之间的信号传递，因为它们就位于进行交流的突触处。“这就是为什么你会触发这些抗抑郁药物的效果，你是在正确的地方影响快速的神经传递变化。”

她的实验室发现，当氯胺酮抑制这些受体的活动时，一系列事件就会发生，包括一种新的、非常规类型的信号，通过另一种叫做AMPA的谷氨酸受体在突触上产生。这种效应被称为增强作用。“这种增强作用就是抗抑郁的效果。”

但氯胺酮并不能解决问题。相反，它是一扇窗户。“我们是在揭示抑郁症，而不是解决抑郁症，”蒙特贾在解释抗抑郁的效果时说。不幸的是，氯胺酮对大脑的抗抑郁作用是暂时的。新的联系是短暂的，症状大约会在10-14天内复发。

蒙特贾强调，抑郁症的原因是多方面的，涉及多种基因、环境因素和大脑回路的错误。“很难相信氯胺酮能够进入并修复所有这些不同的回路，但它可能能够在某种程度上掩盖它，因为你触发了刚刚谈到的这种增强作用。”

弄清楚如何维持这些新的突触连接是一个挑战。

线索可能来自抑郁症研究的其他领域。阿卜杜拉说：“人们认为，抑郁症中异常高的炎症首先导致了大脑连接的丧失，随后导致了氯胺酮诱导的连接的消除。”他和他的同事最近发表了一项研究，发现在静脉注射氯胺酮之前给患者服用雷帕霉素（一种消炎药），可以延长抗抑郁效果。

雷帕霉素可能通过减少炎症来保护新的连接，但它也有其他可能的解释。例如，它会增加自噬，“细胞通过这一过程清除组织中的有毒物质和死亡元素，”阿卜杜拉说。换句话说，它有助于清除神经元中的垃圾，也有助于保存新的突触。

现在判断这种策略或其他措施是否能保留氯胺酮的效果还为时过早。麦克卢尔认为，炎症和微生物组的研究可能会对抑郁症和治疗产生启发。他说，在北卡罗来纳大学，他们对生物标记物很感兴趣，这使得一个病人的特征变得可测量，如特定的蛋白质水平，也可以用来探索氯胺酮发挥作用的其他可能途径。如果能找到可靠的生物标志物，就能了解谁更有可能对特定的治疗有反应，比如氯胺酮。“我认为精神病医生真的很想有预测因素，无论是临床特征还是生物标记，我们可以用来预测谁会对哪种治疗有反应。”

大多数氯胺酮研究考察的是输注一次氯胺酮后的情况，但临床规程要求至少输注一个月，每两周输注一次氯胺酮，然后间隔更长时间进行氯胺酮维持治疗。在开始一系列治疗后，这些加强治疗之间的时间很大程度上取决于病人的反应。麦克卢尔说，一些研究发现，持续的氯胺酮治疗对于持续缓解是必要的。他说：“这并不奇怪，因为我们知道，为了防止复发，持续抗抑郁治疗对复发性重性抑郁症患者是必要的。”

但神经生物学只是这个谜题的一部分。抑郁症患者在接受氯胺酮治疗的同时，或随后接受心理治疗，可能会从中受益。有经验的人可以帮助人们理解这个过程，并将新获得的见解应用到他们的生活中。麦克米伦说：“在使用氯胺酮后，紧接着进行心理治疗可以利用这一窗口（增强神经可塑性）来激发思维的改变。”虽然减轻抑郁症状是许多人的希望，但麦克卢尔警告说，改变，即使是好的改变，也会带来压力。

4. 接下来是什么？

像其他药物一样，氯胺酮对一些人会产生奇效，而对另一些人却毫无用处（大约30%的人不会有反应）。而有些人，比如我，则介于两者之间。经过8次治疗，我不能说我不再抑郁了，但丈夫和治疗师都说，他们已经注意到我的情况有所改善，尽管我仍有些怀疑。

氯胺酮确实给了我新的经历。我曾经在脑海中看到了太空中奇点，看到了旋转的曼荼罗，感觉到了时间的崩塌，感觉到了我身体的边界消失的感觉。我感觉到了一种超越自我的联系，我感到心醉神迷，一道又深又宽的悲痛的深渊使我害怕。在整个过程中，我总有一种即将得到启示的感觉。

但氯胺酮并不是终点。像蒙特贾这样的科学家正忙于绘制分子通路和许多治疗方法的突触效应，包括迷幻药、经颅磁刺激疗法和电休克疗法。麦克米伦和麦克卢尔都说，这些治疗对很多人也有效，但关键是你要找到合适的提供者。

对于蒙特贾来说，突触增强是关键因素。科学家能找到越多的药物或治疗方法来唤起它，潜在的治疗选择就越多。当氯胺酮对人们不起作用时，蒙特贾说：“也许他们在这个通路上有某种异常的突触。也许它们可能通过“另一种途径”对触发这种增强作用的另一种药物产生反应。出于很多不同的原因，大脑可能不会回应，所以我们必须认识到这种复杂性。如果我们能看到对这些人治疗的进步，那将是一个真正的好处。”

我不知道我的大脑是否会重新连接，或者新的突触是否会随着时间的推移而退化。我知道，我永远不会忘记氯胺酮带给我的变化。在《走出忧郁》（Noonday Demon）一书中，哥伦比亚大学医学中心临床心理学教授安德鲁·所罗门（Andrew Solomon）博士写道：“在抑郁中，你并不认为自己戴上了灰色的面纱，正在透过坏情绪的阴霾观察这个世界。你只是以为快乐的面纱已经被拿走，现在才看的真切了。”

我想说的是，如果抑郁症让你认为你看到的一切都是真实的，那么氯胺酮会让你看到一切可能的东西，即使只是一小会儿。

译者：Jane